突破旧识！科学家发现，p53的功能超出所料，能激活“病毒遗产”，抑制肿瘤免疫逃逸，增强免疫治疗 | ...

近年来，p53基因的研究热度居高不下。科学家们往往聚焦在p53基因突变对于肿瘤发生发展有怎样的影响，反而有所忽略野生型p53在肿瘤进程中的作用。

研究表明，野生型p53基因，作为抑癌基因的一种，能对细胞周期进行负性调节，抑制细胞过度生长，也能抑制染色体上重复元件的表达。重复元件即是DNA结构中重复出现的、多为非编码DNA的序列。p53通过这些调节，保证了染色体结构的稳定性，以及细胞的正常生长，而不是走向癌细胞转变的道路【1】。

然而，矛盾的是，本篇研究却发现，野生型p53可以诱导癌细胞中重复元件的表达！这又是怎么回事呢？

近日，来自瑞典卡罗林斯卡医学院等研究机构的科学家们，在《癌症发现》期刊发表重要研究成果。他们发现，再激活肿瘤细胞野生型p53基因，能诱导理应被沉默的重复元件内源性逆转录病毒（ERV）的表达——ERV是在生物进化过程中，保留下来的整合到宿主基因组上的病毒基因序列——进而增强抗肿瘤免疫，提高免疫系统功能活性，及免疫检查点疗法效果【2】！

论文首页截图

MDM2分子是p53的一种负调控因子。研究者们在A375（人黑色素瘤细胞）, MCF7（乳腺癌细胞）, SJSA-1（骨肉瘤细胞）, 以及B16（小鼠黑色素瘤细胞）细胞系中应用了MDM2抑制剂药物（nutlin, AMG232, ATSP-7041），以此激活野生型p53基因。

经过qPCR检测发现，在上述细胞系中，药物处理之后，多种ERV表达增加。然而这种ERV表达的上升，并不会发生在p53基因缺失的细胞中。这表明，p53再激活诱导ERV的表达。

MDM2抑制剂处理后，3中肿瘤细胞系中ERV重复元件表达增加

接下来，研究者利用特异性识别dsRNA的抗体，发现ERV表达之后，胞内产生了dsRNA。

我们知道，机体对于病毒的免疫防御反应，包括病毒dsRNA被免疫系统识别呈递之后，引发的后续干扰素（IFN）应答，进而达到杀灭病毒的作用【3】。所以研究者猜想，p53再激活后，产生的dsRNA可能也会诱导这种类似的病毒免疫反应。

MDM2抑制剂处理后，A375黑色素瘤胞内dsRNA水平升高

果然，研究者通过基因富集分析发现，在MCF7乳腺癌细胞中，用MDM2抑制剂（nutlin）激活p53基因后，参与IFN-α和IFN-γ反应的基因表达上调，同时，I型和III型IFN的mRNA表达也上调。这表明，p53再激活，能引发病毒拟态的IFN应答，提高免疫系统功能活性。

此外，研究者通过测序分析证实，p53再激活，引发了抗原加工呈递相关的基因表达上调，以及免疫细胞表面MHC-I类分子（识别结合抗原的作用）数量的增加。p53再激活，增强了免疫细胞对抗原加工和呈递的能力。

接着，研究者进一步在低免疫原性的B16黑色素瘤小鼠模型中进行了探索。低免疫原性的小鼠模型对免疫检查点抑制剂的应答是较差的。

研究者让小鼠接受MDM2抑制剂治疗，结果发现p53再激活后，能诱导肿瘤细胞PD-L1的表达，增加免疫治疗的靶点。同时，在小鼠中联用ATSP-7041（MDM2抑制剂）和α-PD-1抗体时，肿瘤生长速率显著降低，这表明MDM2抑制剂与免疫检查点抑制剂有协同作用。

流式细胞分析表明，ATSP-7041激活p53可以促进CD8 、CD4 T细胞、B细胞的浸润。p53再激活，促进肿瘤微环境向着免疫炎性方向转变。

A:MDM2抑制剂诱导PD-L1的表达；

B:ATSP-7041与α-PD-1抗体联用抑制肿瘤生长

最后，令人激动的是，这些结果在一项MDM2抑制剂（ALRN-6924）的临床试验中得到了验证【4】。

研究者分析了2名黑色素瘤患者接受ALRN-6924治疗前后的基因表达数据，结果发现，ALRN-6924治疗后，激活了p53基因，并且肿瘤组织中代表CD8 T细胞的基因表达增加，IFN免疫应答相关基因的表达也上调，患者免疫系统活性得到提高。

此研究发现，通过MDM2抑制剂激活野生型p53基因，能诱导重复元件，内源性逆转录病毒（ERV）的表达，并产生了dsRNA，引发下游I/III型干扰素应答，以及免疫细胞抗原加工呈递功能的增强，并且还能促进免疫细胞的浸润以及提高肿瘤对免疫检查点疗法的敏感性。

p53再激活，引发IFN应答，及促进免疫抑制剂疗法机制图

这项研究打开了野生型p53基因功能的新视野，对于p53未突变的癌症患者，提供了新的治疗方案，即MDM2抑制剂与免疫检查点抑制剂的联用，然而，疗效如何，以及适用的患者群体，依然需要严谨的临床试验进行验证。

同时，ERV序列上的p53结合位点，只占p53结合位点的30%【5】，那么p53除了能激活ERV之外，能否激活其他重复元件呢？它们的免疫学功能又有哪些变化？这些仍然值得探索。

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参考文献：

【1】Levine AJ, Ting DT, Greenbaum BD. P53 and the defenses against genome instability caused by transposons and repetitive elements. Bioessays. 2016;38(6):508-513. doi:10.1002/bies.201600031

【2】Zhou X, Singh M, Sanz Santos G, et al. Pharmacological activation of p53 triggers viral mimicry response thereby abolishing tumor immune evasion and promoting anti-tumor immunity [published online ahead of print, 2021 Jul 6]. Cancer Discov. 2021;candisc.1741.2020.

【3】Kassiotis G, Stoye JP. Immune responses to endogenous retroelements: taking the bad with the good. Nat Rev Immunol. 2016;16(4):207-219. doi:10.1038/nri.2016.27

【4】Meric-Bernstam F, Saleh MN, Infante JR, Goel S, Falchook GS, Shapiro G, et al. Phase I trial of a novel stapled peptide ALRN-6924 disrupting MDMX- and MDM2-mediated inhibition of WT p53 in patients with solid tumors and lymphomas. Journal of Clinical Oncology. 2017;35:2505-.

【5】Wang T, Zeng J, Lowe CB, et al. Species-specific endogenous retroviruses shape the transcriptional network of the human tumor suppressor protein p53. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(47):18613-18618. doi:10.1073/pnas.0703637104

责任编辑 | 代丝雨