「专家访谈」应当重视慢乙肝临床治愈的理想目标
赵中夫
人物档案
赵中夫：教授、主任医师、医学博士、山西省首批青年学科带头人、山西省教学名师。山西医科大学和长治医学院硕士研究生导师；曾任长治医学院副院长、肝病研究所所长、长治医学院附属和平医院第一副院长兼临床医学系主任、传染病科主任等职。现任长治医学院教学督导委员会主任。中华医学会感染病学会全国委员，中国医师协会感染病分会全国委员，中华医学会医疗鉴定专家，国家基本医疗保险药品评审专家，山西省传染病学专业委员会学术顾问；《中华肝脏病学杂志》、《中华传染病杂志》、《临床药物评价杂志》、《实用肝脏病杂志》、《InnateImmunity》、《International Hepatology》等国内外期刊编委和特约审稿人。
1、记者：今天想和你一起讨论有关慢乙肝临床治愈的相关问题。首先请你简单评价一下这个“理想目标”。
赵中夫教授：慢乙肝临床治愈是目前国内外有关慢乙肝治疗的热点问题之一。慢乙肝临床治愈的概念，即HBsAg消失，或HBsAg的血清学转换，肝功正常和病毒载量持续检测不到。这与欧美国家的功能性治愈的概念是等同的。从学术和理论层面讲，它是一个基于强有力乙型肝炎抗病毒的基础上，联合免疫调节治疗理念的临床方案，是对HBV慢性感染者免疫重建可能性的深入探讨。目前的研究成果表明，这个方案至少对于部分所谓“优势人群”已经获得令人欣慰的效果。从实际应用价值意义上讲，临床治愈目标关系到患者停用治疗药物，且长期随访不会复发或复发率极低的目标。而这些正是通过长期有效抗病毒治疗，实现病毒复制被抑制后，临床医生和患者进一步迫切希望达到治疗目标。
更为重要的是，“临床治愈”的核心内容包括患者的HBsAg转阴，和/或伴有抗-HBs出现血清学转换，并维持一定的滴度。这就意味着临床治愈会进一步降低患者病情进展为肝硬化、肝癌等终末期肝病的风险。
因为全球范围内50%-80%的原发性肝癌患者是由HBV感染引起的，在我国HCC患者中，由HBV感染引起的比例高达92.05%。早前的研究提示，经过有效的抗病毒治疗，HBV DNA降低可以减少患者HCC的发生风险。随后的研究发现，HBV DNA低载量患者中，降低HBsAg可以进一步降低HCC发生风险。对238例HBsAg清除患者平均随访时间为160周，最长为570周，观察其远期预后的结果显示，全部患者肝硬化或肝癌累计发生率为0。所以，没有最好，只有更好。临床治愈目标是一个需要患者更多获益的方案，称其为“理想目标”更有价值的是这个含义。
记者：慢乙肝感染者临床治愈“优势人群”的覆盖面有多大？如何筛选优势人群和实施追求理想目标治疗方案？
赵中夫教授：所谓的优势人群，主要指患者为核苷（酸）类药（NA）经治患者，病毒载量不可测，HBsAg水平较低（<1500 IU/mL），HBeAg阴性的患者的慢乙肝患者。通俗地讲，优势人群就是那些目前条件下，接受相关治疗比较容易实现临床治愈的人群。其覆盖面目前尚无准确的统计数据，据估计，目前我国慢性HBV 感染者约7000万人，其中CHB 患者约2000-3000万例。干扰素与核苷（酸）类药用于抗病毒治疗已有十几年，据我们的临床观察，核苷类药物经治患者在治疗≥1年时，约有40%左右HBsAg<1500 IU/mL。因此，大体估算，我国可能会有500万以上患者为优势人群。
筛选优势人群主要依靠临床医生重视对慢乙肝患者的定期检测，特别是HBV血清学标志物的定量指标的检测。通过检测，发现符合优势人群条件者后，应与患者及时沟通，建议其接受追求临床治愈目标治疗方案。由于大量研究发现，两类主要抗病毒治疗药物NA和干扰素单药治疗均难以达到临床治愈目标，且二者在抑制病毒复制和免疫重建治疗的优势互补机制。因此人们探讨了用NA和干扰素联合或NA序贯对优势人群的进一步治疗。研究显示，低HBsAg水平的慢乙肝患者联合PEG IFNα后可获得较高的应答率。选用联合或序贯聚乙二醇干扰素（PEG IFNα），除了个别与干扰素联合的核苷（酸）类药物易引起不良反应需要调整NA药物外，只要没有聚乙二醇干扰素的禁忌症，这一方案一般是安全的。但治疗过程中，应当不仅检测相关不良反应和副作用，还应根据疗程第12周、24周的ALT检测值和HBsAg的下降情况评价预后，以便修正治疗方案。临床研究荟萃分析发现，治疗12周时ALT>2ULN (标准上限)，第12周和24周时HBsAg有明显下降（1 log或2 log IU/mL）的患者可实现约80%的HBsAg清除率。虽然这只是针对优势人群的治疗效果，但与NA和PEG IFNα单药治疗相比，HBsAg清除率均显著增加，所以，NA和干扰素联合或NA序贯疗方案无疑增加了医患追求临床治愈目标信心。
记者：达到临床治愈目标会不会复发，或者叫停药后“反弹”？能否有效预测和预防复发？
赵中夫教授：复发是患者治疗前和获得临床治愈目标后十分关心的问题。但是，首先临床治愈本身就包含不复发和极少复发的含义，因此不必过于担心复发。关于复发，目前学术界尚无明确定义，有学者将“HBsAg阴性定义为 HBsAg< 0.05 IU/mL，HBV DNA阴性为HBV DNA< 20 IU/mL，若检查结果大于任意一个或同时达到两个值即为复发”。根据这个定义，有研究在大于平均160周的随访中发现，确实有约6.77%的复发率。由于患者个体差异大，停药后生活经历复杂，关于复发的影响因素预测只能基于治疗过程相关因素分析。经进一步观察发现，患者获得HBsAg清除，且抗-HBs阳转，PEG IFNα巩固治疗12周后复发风险低。而高抗-HBs水平为保护性因素，PEG IFNα巩固治疗后抗-HBs> 100 IU/mL的人群复发风险非常低。但是患者若存在S区变异，抗-HBs抗体水平高，但HBV DNA仍为阳性的人有复发风险。另外， 乙肝病毒复制前体RNA (HBV-pgRNA)水平也与复发有关，有报告12例复发者，有7例检测出HBV RNA阳性，而20例未发生复发者无一例HBV RNA阳性。因此，提出临床治愈方案了不应限定疗程，应该根据检测结果设定目标，以达到有效防止复发的目的，这一个体化治疗的建议，值得进一步研究。
记者：除了优势人群，还有哪些慢性乙肝感染者适合追求达到临床治愈目标的免疫重建治疗吗？你对免疫重建治疗前景有何期待？
赵中夫教授：在实施PEG IFNα联合或序贯NA方案，力求达到临床治愈的临床实践中，有部分严格定义条件上不符合优势人群，如HBeAg阳性人群、免疫抑制非活动性HBsAg携带人群等患者，有迫切治愈愿望的患者，在接受这一方案后，部分人群也获得HBsAg清除的效果；且发现这些患者中，越年轻治疗效果越好；以及母婴传播儿童慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗较容易实现临床治愈的目标。最近，由中国肝炎基金会组织的“慢乙肝临床治愈全国病例大赛”过程中，临床一线医生报告了更多基于免疫重建治疗理念，用PEG IFNα治疗非优势人群的探索。比如对家庭聚集性、且出现肝硬化失代偿、肝癌病例的慢乙肝感染者实施治疗，探讨阻止病情进展病例；以及对产后无传统治疗指征慢乙肝感染者进行免疫重建治疗等，达到HBsAg清除效果的典型病例。所以，追求临床治愈理想目标的治疗方案不仅仅限定于优势人群，适合治疗的对象和人群仍在探索和发现中。
临床治愈是目前的理想目标—免疫重建是治疗理念的创新—核苷（酸）类药物聚乙二醇干扰素是目前可及、可用的药物选择—筛选优势人群是达到目标的治疗策略。追求临床治愈可以使患者有更多获益，鉴于现有的药物单药治疗很难实现临床治愈，PEG IFNα联合核苷）（酸）类药物是目前实现临床治愈的最有效手段。但临床治愈还不等于完全治愈，鉴于HBV生活史存在细胞核内cccDNA的特殊阶段，而cccDNA的清除是目前尚未解决的问题。因此，今后除了加强针对HBV复制环节特效药物研发外，其它针对宿主非特异性免疫阶段的、特异性免疫阶段的治疗性疫苗、和涉及到干扰素的信号作用途径的药物等，以及PD-L1抑制剂等重新恢复机体针对HBV的特异性免疫功能的探讨，都是值得关注的。就目前而言，中国的慢性乙型肝炎患者数量多，要实现2030年消除病毒性肝炎，减少新的发病率，降低现有患者的病死率的目的，力求慢乙肝临床治愈是很重要的防治理念和优先策略。我们唯有充分重视、积极探索和实践，才能不负使命，造福患者。