第一节 抗精神病药
抗精神病药主要用于治疗精神分裂症，也可用于其他精神失常躁狂症的治疗。精神分裂症是以思维、情感、行为不协调，精神活动和现实脱轨为主要特征的的最常见的一直精神疾病。根据临床症状，精神分裂症=分为①型和②型，前者以阳性症状为主（幻觉和妄想），后者以阴性症状为主（感情淡漠、主动缺乏等）
一、吩噻嗪类
氯丙嗪
氯丙嗪口服吸收慢而不规则，胃内食物可影响其吸收，个体差异较大，肌内注射吸收迅速，因刺激性强宜做深部肌肉注射。体内分布广泛,脑组织内浓度可达血浆浓度的10倍。主要由肝脏代谢,经肾排泄,脂溶性高,易在脂肪组织中蓄积,排泄缓慢,停药数月后尿中仍可检出原形药物和代谢产物。老年患者宜减量。
药理作用
主要阻断中枢多巴胺(DA)受体,也可阻断a受体和M受体,因此,药理作用广泛。
1.对中枢神经系统的作用
(1)镇静、安定:正常人服用治疗量氯丙嗪后,出现安定、镇静、注意力下降、感情淡漠和对周围事物不感兴趣,活动减少,在安静环境下易诱导入睡,醒后神志清楚,加大剂量也不引起麻醉。长期应用可产生耐受性。其机制为阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部位的a受体,抑制特异性感觉传入冲动沿侧支向网状结构传导,使大脑皮质兴奋性降低。
(2)抗精神病作用:精神病患者用药后,可迅速控制兴奋、躁动症状,使患者情绪安定,大剂量连续用药,可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋等症状逐渐消失,思维逐渐正常,理智恢复,生活自理。对抑郁无效,甚至可以使之加剧。
氯丙嗪抗精神病作用机理是通过阻断与精神、情绪及行为等活动有关的中脑-边缘系统多巴胺通路和中脑-皮质系统多巴胺通路的多巴胺受体,从而发挥抗精神病作用。
(3)镇吐作用:氯丙嗪具有强大的镇吐作用。小剂量抑制延髓催吐化学感受区(CTZ)的多巴胺受体,大剂量能直接抑制呕吐中枢。产生镇吐作用,但对刺激前庭引起的呕吐无效。
(4)对体温调节中枢的影响:氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用,使体温调节功能减退,机体体温随环境温度的变化而升降。在低温环境中不仅能使发热患者体温降低,而且也能降低正常人的体温;若在高温条件下,则可使体温升高至正常体温之上。
(5)加强中枢抑制药的作用:氯丙嗪可加强镇静催眠药、镇痛药、麻醉药等的中枢抑制作用。
2.对自主神经系统的影响氯丙嗪能阻断受体,引起血管扩张,血压降低,但反复用药可产生耐受性,且有较多的副作用,故不用于高血压的治疗。阻断M受体,引起口干、便秘、视物模糊。
3.对内分泌系统的影响本药可使催乳素释放抑制因子的释放减少,使催乳素分泌增加,致乳腺肿大、溢乳;抑制促性腺激素释放,使尿促卵泡素和黄体生成素分泌减少,出现排卵延迟和停经等;抑制促肾上腺皮质激素分泌,可致肾上腺皮质功能减退;抑制生长激素分泌,可影响儿童生长发育,亦可用于治疗巨人症。氯丙嗪阻断结节-漏斗通路的多巴胺受体产生内分泌系统的作用。
临床应用
1.治疗精神病临床主要用于精神分裂症的治疗,尤其对急性患者疗效显著,但不能根治,需长期用药维持疗效;对慢性精神病患者疗效较差,甚至可加重病情;对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效;对各种器质性精神病(如脑动脉硬化性精神病、感染中毒性精神病等)和症状性精神病的兴奋、幻觉、妄想症状也有效,但剂量要小,症状控制后应立即停药。
2.止吐对药物(如吗啡、抗恶性肿瘤药、洋地黄类、四环素等)、疾病(胃肠炎、尿毒症、癌症、放射性疾病)和妊娠等原因所致的呕吐有显著的作用。但对晕动病所致的呕吐无效。此外,也可用于顽固性逆的治疗
3人工冬眠和低温麻醉用氯丙嗪配合物理降温可使体温降至正常以下,可使患者基础代谢、组织耗氧量均降低,并进入“人工冬眠”状态有利于提高机体对缺氧的耐受力,降低机体对病理性刺激的反应性。扩张血管、改善微循环,保护心、肝、肾等重要器官,为某些危重疾病的治疗争取时间。临床常用氯丙嗪50mg、异丙嗪50mg、哌替啶100mg组成“冬眠合剂”,为严重创伤、感染性休克、妊娠毒血症、高热惊厥及甲状腺危象等急症的主要辅助治疗措施。也可用于低温麻醉。
不良反应及用药护理
1.副作用因有中枢抑制、a受体和M受体阻断症状,可引起口干、嗜睡、表情淡漠、便秘、视力模糊、眼压升高、乳房肿大、溢乳、闭经及直立性低血压等症状。故服药期间不宜从事驾车、操纵机器等机敏和危险作业;为预防发生直立性低血压,注射或大剂量给药后应卧床休息1-2h。如出现低血压症状,应使用去甲肾上腺素纠正。
2.锥体外系反应是长期使用氯丙嗪治疗精神病时最常见的不良反应,为阻断黑质-纹状体通路的多巴胺受体所致。表现为:①帕金森综合征,肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤,流涎等,多见于中老年人,发生于用药23个月内;②急性肌张力障碍,舌、面、颈及背部肌肉痉挛,患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难,一般出现在用药后1-5d,多见于青少年;③静坐不能,坐立不安、反复徘徊,多出现在用药后5~60d,以中年人多见。以上3种症状严重时可选用中枢抗胆碱药东莨菪碱或苯海索治疗;④迟发性运动障碍,口面部不自主的刻板运动,如以吸吮、舔舌、咀嚼为表现的口-舌一颊三联症。出现后应及时停药,部分患者可恢复。应用中枢抗胆碱药不但无效,反而使其加重,目前尚无特效治疗方法,长期用药时采用小剂量维持可以预防。
3.急性中毒短时间内应用超大剂量氯丙嗪可致急性中毒,表现为昏睡、低血压、休克、心动过速、心电图异常等,应立即停药并进行对症治疗。
4.其他偶见肝脏损害、粒细胞减少和再生障碍性贫血;可诱发癫痫发作,有诱发心律失常和猝死的危险。过敏反应主要有皮疹和光敏皮炎,有过敏史的患者、心脏病患者和老年人慎用。局部注射刺激性强,不宜皮下注射,静脉给药应以09%氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释后缓慢注射,以防血栓性静脉炎。
禁忌证
有癫痫及惊厥病史者禁用;氯丙嗪能升高眼压,青光眼患者禁用;乳腺增生症和乳腺癌患者禁用;对冠心病患者易导致猝死,应慎用。
药物相互作用
氯丙嗪与中枢抑制药(乙醇、镇静催眠药、抗组胺药、镇痛药等)、解热镇痛药合用时,可增强其作用和毒性,使用时应适当减量。与抗酸药止泻药同服时,氯丙嗪的吸收减少,应避免合用。
奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪
奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪三者作用同氯丙嗪相似而较缓和,共同特点是抗精神病,镇吐作用较氯丙嗪强,镇静作用较弱,锥体外系反应较易发生且严重。其他不良反应(心血管系统、肝脏、造血系统)较氯丙嗪轻。奋乃静对慢性精神病疗效高于氯丙。氟奋乃静和三氟拉嗪对中枢抑制作用较弱,有明显的抗幻觉、妄想作用,对行为退缩、情感淡漠等症状也有较好疗效,适用于精神分裂症偏执型和慢性精神病。
硫利达嗪
硫利达嗪(thioridazine,甲硫达嗪)有明显的镇静作用,抗觉、安想作用较氯丙嗪差,锥体外系反应较少见,作用缓和,老年人易耐受。
二、硫杂蒽类
氯普噻吨
氯普噻吨(chlorprothixene,泰尔登)药理作用与氯丙嗪相似,有抗焦虑和抗抑郁作用,适用于伴有抑郁、焦虑症状的精神分裂症、更年期抑郁症及焦虑症等。与氯丙嗪相比,其抗幻觉、想作用和a受体、M受体阻断作用均较弱,不良反应较轻,锥体外系反应少。
三、丁酰苯类
氟哌啶醇
氟哌啶醇( haloperidol)作用及作用机制与氯丙嗪相似,其抗焦虑、抗精神病作用强大而持久,对以兴奋、幻觉和妄想为主要表现的各种精神病症状有较好疗效。镇吐作用亦较强,可用于呕吐和顽固性呃逆的治疗。但该药的锥体外系不良反应发生率高,程度严重。
氟哌利多
氟哌利多( droperidol)作用短暂,临床常与强效镇痛药如芬太尼联合静脉注射,使患者处于痛觉消失、精神恍惚、反应淡漠的特殊状态称“神经安定镇痛术”。可用于外科小手术、大面积烧伤换药和某些特殊检查,也可用于麻醉前给药,具有较好的抗精神紧张、镇吐、抗休克作用。
四、其他类
五氟利多
五氟利多口服吸收缓慢,8~1h血药浓度达峰值,7d后仍可自血中检出。吸收后贮存于脂肪组织,缓慢释放,逐渐透入脑组织。大部分以原型从粪便中排出,少量经尿排出。
药理作用及临床应用
本品为长效抗精神病药,抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体有关,作用强而持久,1次用药疗效可维持1周。亦有镇吐作用,但镇静作用较弱,对心血管功能影响较轻。临床应用、疗效和不良反应与氟哌啶醇相似,但镇静作用较弱,尤其适用于以幻觉、妄想、孤僻、淡漠和退缩症状为主的精神分裂症的维持与巩固治疗。
不良反应
主要为锥体外系反应,如静坐不能、急性肌张力障碍和类帕金森病。长期大量使用可发生迟
发性运动障碍。亦可发生嗜睡、乏力、口干、月经失调、溢乳、焦虑或抑郁反应等。偶见过敏性皮疹、心电图异常、粒细胞减少及恶性综合征。
舒必利
舒必利镇静作用弱,镇吐作用强并有一定的抗抑郁作用,对以木僵、退缩、幻觉和妄想症状为主的精神症状有较好疗效。常作为强效中枢性镇吐药应用,也可用于抑郁症的治疗。
氯氮平
氯氮平( clozapine)系新型抗精神病药。其临床应用和疗效与氯丙嗪相似,但起效快,几乎没有锥体外系的不良反应。
利培酮
利培酮(risperidone)口服吸收好,生物利用度为70%,吸收不受食物影响。用药后约1h达到血药浓度峰值。在体内,利培酮部分代谢成具有与利培酮有相似的药理作用的9-羟基-利培酮。t1n约为24h,老年患者和肾功能不全患者清除速度较慢。
药理作用
本品为苯丙异恶唑衍生物,是新一代抗精神病药。具有独特性质的选择性单胺能拮抗剂,它与5-羟色胺受体和多巴胺受体有很高的亲和力。利培酮也能与肾上腺素受体结合。是强有力的多巴胺受体拮抗剂,可以改善精神分裂症的阳性症状,但它引起的运动功能抑制,以及强直性昏厥都要比经典的抗精神病药少。对中枢系统的5-羟色胺和多巴胺拮抗作用可以减少发生锥体外系副作用的可能,并将其治疗作用扩展到精神分裂的阴性症状的情感症状
临床应用
用于治疗各种类型精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状(如幻觉、幻想思维紊乱、敌视、怀疑)和明显的阴性症状(如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语)。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状(如抑郁、负罪感、焦虑)。对于急性期治疗有效的患者,在维持期治疗中,可继续发挥其临床疗效。是新一代抗精神病药物。因其用药剂量小、起效快、不良反应少见和患者依从性好等特点,明显优于其他抗精神病药物。
不良反应
锥体外系反应较氯丙嗪少见,久服大剂量可引起心肌损伤及心律失常。