《自然》重磅：果糖催肥又促癌的原因找到了！科学家首次发现，过量果糖会阻止肠道绒毛细胞和癌细胞死亡，扩...
两年过去了，康奈尔大学威尔康奈尔医学院Marcus D. Goncalves团队，终于找到了果糖催肥又促癌的机制。
今天，继两年前在顶级期刊《科学》上发表果糖促进肠癌进展的研究成果之后[1]，Goncalves团队又在顶级期刊《自然》上发表重要研究成果。
他们发现：吃进肠道的过量果糖，会让原本该因缺氧死亡的肠绒毛细胞不死，导致肠道绒毛长度比正常水平增加25%-40%，增大了肠道的表面积，促进了肠道对脂质的吸收，导致肥胖的发生[2]。
更重要的是，他们还发现：果糖抑制肠道缺氧绒毛细胞死亡的机制，恰好被肠道肿瘤利用，促进肠癌的进展[2]。
话说咱们手里的含糖饮料，是不是该放下了。
论文首页截图
说起果糖，大家肯定不陌生，它很甜，是所有天然糖中甜度最高的糖之一。咱们日常吃的水果和蜂蜜，都有大量的果糖。
在正常情况下，果糖被吃进去之后，经小肠吸收，进入血液、肝脏，被人体利用。果糖还有个很大的优点，就是升糖指数低。
所以说，果糖本身并不坏，甚至被认为是一种健康的糖。
坏就坏在，随着农业和工业技术的进步，咱们获取果糖的方式变得更容易了。
有研究表明，在过去的200年里，果糖的人均消费量增加了100倍。随之而来的是，大量的流行病学调查也证明，果糖摄入增加，与包括肥胖，糖尿病，心脑血管疾病，脂肪肝在内的一系列代谢相关疾病密切相关[3]。
不难看出，一旦我们吃进去的果糖过多，多余的果糖就开始为非作歹了。
还有一些表明，果糖消费和结直肠癌之间可能存在因果关系。例如，果糖与胃肠道癌症的发病率和进展有关[4-6]，而且还能在结直肠癌小鼠模型中驱动肿瘤的生长和转移[1，7]。
这果糖为什么这么能？
Goncalves和他的同事是这么想的：肿瘤是一种增生性疾病，而且肿瘤细胞一般也会保留正常细胞的那种代谢方式；因此他们推测果糖也会促进正常肠道上皮增生。
为了验证这一猜想，Goncalves和他的同事抓了两组小鼠，一组额外喂高果糖玉米糖浆（HFCS），另一组作为对照额外喂水。喂养4个星期之后，比较两组小鼠肠道绒毛的长度。
结果发现，与额外喂水的小鼠相比，那些连喝4周高果糖玉米糖浆的小鼠，不论公母、年龄、遗传背景，肠道绒毛的长度增加了25%-40%。
肠绒毛明显变长了
果糖还真是促进肠道增生了。
不仅如此，Goncalves团队还发现：绒毛长度的增加与体重增加和脂肪积累，以及脂质吸收的增加相关。
难怪含糖饮料喝多了会发胖。毕竟肠道面积更大了，营养应该也吸收的更好了。Goncalves团队随后也证实了这一点。
那果糖究竟是如何把肠绒毛变长的呢？
我们都知道，肠道里的绒毛处于不断自我更新的状态。具体来说，隐窝中的干细胞分裂产生新的肠上皮细胞，然后这些年轻的细胞开始沿着绒毛向外转运；而已经处于绒毛顶端的衰老细胞会被挤出肠腔，自生自灭[8]。
简单来说，肠绒毛的长度是由肠道上皮细胞的增殖和死亡速率之间的平衡决定的。
因此肠绒毛变长的原因无外乎两个：长得更快、死得更慢。
究竟是哪个呢？
实验见真章。
通过多种染色手段，Goncalves和他的同事注意到，不管是喝水还是喝高果糖玉米糖浆，肠道上皮细胞的增殖速度没变。也就是说，果糖没有让上皮细胞长得更快。
那必然就是细胞死亡速度变慢了。
果真如此。
从实验数据来看，在那些喝高果糖玉米糖浆的小鼠体内，生存时间超过72小时的肠道上皮细胞是喝水小鼠的两倍以上。（果糖延寿？呸~这可不是什么好事儿）
中间那张图，绒毛明显长了很多
那问题又来了，果糖为啥能延长绒毛顶端衰老上皮细胞的寿命呢？
要搞清楚这个问题，先得明白绒毛顶端的细胞通常是如何死亡的。
有研究表明，肠绒毛顶端的细胞由于远离血管极度缺氧，最终因缺氧而死，被排挤出绒毛。
答案已经跃然纸上了：果糖可能是避免了缺氧对绒毛顶端细胞的伤害。
Goncalves和他的同事很快就证实了这一猜测。
原来果糖被肠道上皮细胞吸收之后，会被转化成果糖-1-磷酸（F1-P），F1-P在上皮细胞中一顿猛虎操作，生生扭转了极度缺氧、行将就木的绒毛顶端细胞的代谢方式，帮助绒毛顶端细胞维持能量供应。
Goncalves还证实，一旦中断F1-P通路，小鼠再怎么喝高果糖玉米糖浆，它的肠道绒毛也不会再过度生长了。与此同时，高果糖玉米糖浆喂养的小鼠的血脂水平也有所下降。
以上结果明确表明，果糖诱导肠绒毛延长，扩大肠表面积，并促进了肠道对脂肪的吸收。
果糖促肥胖一案，到这里算是结了。
分子机制图
一个更重要的问题摆在Goncalves团队面前：果糖促癌是不是也是这个机制呢？
仔细一分析，也不是不可能。既然肠道肿瘤起源于隐窝和绒毛中的上皮细胞，那么缺氧压力可能也是肿瘤发展的限制因素[9]。因此，F1-P在普通细胞中的那顿猛虎操作，极有可能也被癌细胞利用了。
有了前面的研究结果做基础，果糖促肠癌的谜团就没那么难解了。
Goncalves和他的同事直接用上了杀手锏——中断F1-P通路的药物——TEPP-46。
结果毫无悬念，只需要低剂量的TEPP-46，高果糖玉米糖浆促进肿瘤生长的能力就被消解了。
总的来说，Goncalves团队的这个研究表明，高果糖饮食导致肠道绒毛变长，扩大了肠道表面积，促进了肠道对脂质的吸收，诱发肥胖。而果糖转化而成的F1-P能够帮助肿瘤细胞适应缺氧的环境，进而促进肿瘤的进展。
对于这个全新的发现，论文的第一作者Samuel Taylor还有个非常有趣的见解。
他认为，从进化的角度来讲，果糖增加肠道表面积的这种能力其实是非常重要的[10]。试想，在食物没有那么容易获取的时代，在水果成熟的季节，短时间内大量摄入果糖增加肠道表面积，就会促进哺乳动物对营养物质的吸收和储存，有助于他们度过食物匮乏的季节。
“果糖不是问题，它没有害处，”Goncalves说[10]，“问题是过度消费果糖，我们的身体设计不允许我们吃那么多果糖。”
最后，我这边提供一个数据，是2018年普林斯顿大学化学系Joshua D. Rabinowitz教授团队测算的[11]：低剂量的果糖几乎全部由小肠代谢，但极限是0.5g/kg。
换算过来就是：对于60公斤的成年人来说，相当于一瓶500ml可乐或者300g苹果的果糖含量。
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参考文献：
[1].Goncalves MD, Lu C, Tutnauer J, et al. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice. Science. 2019;363(6433):1345-1349. doi:10.1126/science.aat8515
[2].Taylor, S.R., Ramsamooj, S., Liang, R.J. et al. Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption. Nature. 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2
[3].Caliceti C, Calabria D, Roda A, Cicero AFG. Fructose Intake, Serum Uric Acid, and Cardiometabolic Disorders: A Critical Review. Nutrients. 2017;9(4):395. Published 2017 Apr 18. doi:10.3390/nu9040395
[4].Joh HK, Lee DH, Hur J, et al. Simple Sugar and Sugar-Sweetened Beverage Intake During Adolescence and Risk of Colorectal Cancer Precursors. Gastroenterology. 2021;161(1):128-142.e20. doi:10.1053/j.gastro.2021.03.028
[5].Tasevska N, Jiao L, Cross AJ, et al. Sugars in diet and risk of cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Int J Cancer. 2012;130(1):159-169. doi:10.1002/ijc.25990
[6].Meyerhardt JA, Sato K, Niedzwiecki D, et al. Dietary glycemic load and cancer recurrence and survival in patients with stage III colon cancer: findings from CALGB 89803. J Natl Cancer Inst. 2012;104(22):1702-1711. doi:10.1093/jnci/djs399
[7].Bu P, Chen KY, Xiang K, et al. Aldolase B-Mediated Fructose Metabolism Drives Metabolic Reprogramming of Colon Cancer Liver Metastasis. Cell Metab. 2018;27(6):1249-1262.e4. doi:10.1016/j.cmet.2018.04.003
[8].Hall PA, Coates PJ, Ansari B, Hopwood D. Regulation of cell number in the mammalian gastrointestinal tract: the importance of apoptosis. J Cell Sci. 1994;107 ( Pt 12):3569-3577.
[9].Schwitalla S, Fingerle AA, Cammareri P, et al. Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisition of stem-cell-like properties. Cell. 2013;152(1-2):25-38. doi:10.1016/j.cell.2012.12.012
[10].https://news.weill.cornell.edu/news/2021/08/research-uncovers-how-fructose-in-the-diet-contributes-to-obesity
[11].Jang C, Hui S, Lu W, et al. The Small Intestine Converts Dietary Fructose into Glucose and Organic Acids. Cell Metab. 2018;27(2):351-361.e3. doi:10.1016/j.cmet.2017.12.016
本文作者丨BioTalker