华丽一族︱王嘉教授对话Nadia Harbeck教授：ADAPT HR /HER2-研究进展
编者按
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问
王嘉教授：很荣幸能和Nadia Harbeck教授一起就ADAPT HR /HER2-研究进行讨论，既往我曾写过ADAPT系列研究的相关文章，向中国的乳腺肿瘤医生介绍ADAPT系列临床试验和最新进展，并发表于《肿瘤瞭望》公众号平台。因此，对于今天的讨论我也做了充足的准备，并请教了乳腺癌治疗领域的几位中国专家，收集了很多有趣的问题。但此次讨论时间有限，所以我今天只能选择2020 SABCS大会上ADAPT HR /HER2-研究中的一些问题进行讨论。
首先，对于淋巴结转移数量较少且基因组复发风险较低的早期HR /HER2-乳腺癌患者豁免化疗，年龄和淋巴结转移个数是困扰临床医生的两个问题。尽管Rxponder, MINDACT和ADAPT试验入组了这部分患者，但主要都是针对淋巴结1-2枚转移的患者，因此，对于淋巴结转移个数等于或超过3枚的低基因复发风险患者，如何做出正确的化疗决策？
答
Nadia Harbeck教授：很荣幸能够和乳腺肿瘤领域的中国同事就此话题进行讨论，我认为肿瘤负荷对于患者的临床决策来说很重要。到目前为止，没有相关数据支持3枚以上淋巴结转移的患者能够豁免化疗。Rxponder，MINDACT和ADAPT试验中大部分为1-2枚淋巴结转移的患者，因此对于绝经后的这部分患者可能内分泌治疗就足够了。对于3枚以上转移的患者我建议可以基于ADAPT试验的数据给予化疗。我们目前正在进行的ADAPT cycle试验也在寻找强化内分泌治疗的最佳方案。在未来，也许这部分患者会应用CDK4/6抑制剂。2020年SABCS大会上有些研究显示，标准治疗后应用CDK4/6抑制剂患者会有生存获益。众所周知，早期luminal型乳腺癌患者对化疗不太敏感，对于负荷较重的患者增强内分泌治疗也许会有获益。但是对于实际临床决策，3枚以上淋巴结我依然建议化疗。
问
王嘉教授：在ADAPT试验人群中，根据多变量分析，除淋巴结阳性外，肿瘤负荷（如pT2-4和基线PR低水平者dDFS更差）也可能不是理想的单独激素治疗人选。您是如何认为的?
答
Nadia Harbeck教授：在ADAPT试验中，我们术前给予患者3周内分泌治疗，治疗后Ki67≤10%视为内分泌治疗敏感人群。已经明确的是RS评分在0-11分的患者可以豁免化疗，我们的研究进一步显示，如果淋巴结转移个数不超过3枚，RS评分为12-25，这部分患者也可以豁免化疗。从早期的结果看，对比RS评分0-11分的患者，RS评分为12-25的患者总体生存情况同样好。RS评分12-25，淋巴结转移大于3枚的患者在淋巴结阳性组里仅占7%，这部分患者的dDFS确实更差。所以我认为，对于肿瘤负荷较重的患者，尽管内分泌治疗敏感且RS评分12-25也要接受化疗。
问
王嘉教授：所以您的观点是患者的基本临床病理特征、复发风险评分以及内分泌治疗反应这3个因素是帮助我们做出正确决定的因素。
答
Nadia Harbeck教授：完全正确，我认为内分泌反应是很容易评估的。我们先给予病人3周的内分泌治疗，并计划3周后进行手术，在乳腺中心这种治疗方式是非常容易实现的。但单独依靠这种疗法是否足够安全？我认为，患者也很清楚这一点，我们做这些研究也是为了看这种疗法作为唯一的辅助治疗疗法是否足够安全。
问
王嘉教授：关于早期高风险luminal型乳腺癌的强化治疗今年有3项研究公布：PALLAS，MonarchE和 PENELOPE-B，仅有MonarchE显示出了阳性的结果，造成结果差异的原因可能是患者复发风险（阳性淋巴结个数）的差异和停药率的不同。然而今年发表在Lancet oncology的日本的POTENT研究显示内分泌治疗联合化疗药物S1显著降低了iDFS的事件数。如何理解对于中高风险的luminal型乳腺癌的强化治疗内分泌治疗和化疗哪个更为关键？
答
Nadia Harbeck教授：目前来看，化疗结合内分泌治疗的证据不足，还需要更多的数据来证实。MonarchE的患者都是高复发风险的，淋巴结转移个数≥4枚或者1-3枚伴其他风险因素，这些患者都接受了化疗。所以我认为对于高风险的luminal型乳腺癌仍然需要化疗后接受内分泌治疗，如果条件允许可以加用Abemaciclib，因为这些患者内分泌治疗和化疗效果可能不佳，我们需要尝试更多的治疗手段。
此外，我认为不同的CDK4/6抑制剂也有着微小的差异，哌柏西利的数据显示在内分泌治疗敏感和不敏感组都观察到了生存获益。Abemaciclib对于内分泌治疗敏感的患者提高了OS。目前而言，我认为MonarchE的数据是非常有说服力的，我希望这种疗法能尽快应用于临床，这样我们就可以把它提供给高风险患者。
问
王嘉教授：按照这样的逻辑，是否在您的临床实践中，如果患者是高风险的luminal型乳腺癌，您不会给予强化化疗，只给予内分泌CDK4/6抑制剂加AI或他莫昔芬?
答
Nadia Harbeck教授：MonarchE研究的患者有1-3个淋巴结和4个以上淋巴结的患者，他们都接受了标准化疗。因此，我认为对于高风险的luminalB型乳腺癌，我们仍然应该在使用内分泌基础治疗之后再使用Abemaciclib（一旦它被批准）。如果这些患者不能很好地使用内分泌治疗和化疗，我们或许应该额外考虑一些可以增加患者依从性的方法。
问
王嘉教授：还有一个非常实际的问题，如果这些患者接受了6周期的新辅助化疗后仍然有残余病灶，那么是否可以在内分泌治疗之前选择S1或卡培他滨？
答
Nadia Harbeck教授：如果他们对术前化疗没有很好的反应，我不确定额外的化疗是否会给患者带来获益。我认为已经有足够的资料证明化疗并不能提高疗效，只能提高毒性。如果我们想把化疗和内分泌治疗结合起来，还需要更多的数据。即使CREATE-X试验显示对于HER2-乳腺癌治疗有优势，但这种影响主要针对三阴性乳腺癌，而不是luminal B型乳腺癌。对于新辅助化疗效果不佳和luminal B型的患者，我们应该尝试一些不同的方法，而不是增加化疗。
问
王嘉教授：当前对于luminal型的患者这种治疗是否有效还不明确，应用内分泌治疗对比化疗仅有减少毒性方面的获益，所以对于luminal型乳腺癌我们还需要寻找更多的治疗手段，以及等待更多的数据公布。2020年SABCS的ADAPT HR /HER2-研究结果显示RS评分和内分泌治疗反应与pCR相关，我的问题是：1.哪一部分luminal B型人群适合新辅助化疗；2.哪一个因素更值得我们关注；3.能否像ADAPT试验设计那样向患者推荐Oncotype DX和新辅助内分泌治疗？
答
Nadia Harbeck教授：我认为对于luminalB型的患者，如果患者有化疗的适应证，可以建议行新辅助治疗，因为你会得到更多关于治疗反应的额外信息，患者肿瘤可能会缩小，这可能会有助于你完成手术。luminalB型乳腺癌中有化疗指征中患者可能有4个或更多阳性淋巴结，RS评分≥26，或者其他基因检测高风险，尤其绝经前的女性更应该行新辅助治疗，但是这部分患者不能期待pCR。
问
王嘉教授：在德国，对早期乳腺癌患者术前常规行多基因检测吗？在中国很难做到。
答
Nadia Harbeck教授：在德国多基因检测是常规进行的，Ki67检测也并不昂贵。ADAPT试验中新辅助内分泌治疗的作用是为了寻找内分泌治疗敏感的人群而不是为了肿瘤降期。
问
王嘉教授：这和中国实际情况很不一样。在中国早期乳腺癌患者术前就接受多基因检测人群非常少，另外我们现在也只是对一些老年或基础疾病多不适合行化疗患者开展新辅助内分泌治疗。
答
Nadia Harbeck教授：手术前的内分泌反应评估信息并不贵，所以我们在门诊外科见到病人，和她讨论手术选择，然后在三周后安排手术。我们只开他莫西芬或AI，他们在手术前就开始了。这不是一种以缩小肿瘤大小为目的的新辅助治疗，只是为了看看肿瘤是否有反应。
问
王嘉教授：新辅助化疗过程中若疗效不佳的患者，下一步的治疗决策您的临床实践中是转换成手术治疗还是更换化疗方案？
答
Nadia Harbeck教授：对于早期新辅助疗效不佳的患者决策取决于进度，如果计划蒽环后序贯紫杉，那三周期蒽环类药物结束后，我会建议继续新辅助治疗。但如果紫杉类药物应用后疗效仍不明显我会建议手术。最近的数据显示对于三阴性乳腺癌免疫治疗似乎是一个可选项。
问
王嘉教授：在德国新辅助阶段已经常规行免疫治疗了吗？
答
Nadia Harbeck教授：在德国新辅助阶段应用免疫治疗并未常规进行，蒽环和紫杉类药物都应用完而疗效不佳且没有其他可选项我会建议手术。
问
王嘉教授：在中国三阴性乳腺癌的新辅助治疗，蒽环类、紫杉类和环磷酰胺同时应用或序贯应用都是指南所推荐的。在实际应用中，对于三阴性乳腺癌您是如何选择化疗方案的？
答
Nadia Harbeck教授：在德国我们会先应用4周期的EC后续贯紫杉药物加卡铂，如果4周期EC效果不明显会继续进行后4周期的紫杉 卡铂治疗，如果续贯后疗效仍不明显则会选择手术。
问
王嘉教授：听闻您有四位子女，对此我很惊讶，因为我本人是两个女孩的母亲。像我这样的女医生在中国不是少数，即有工作上的压力、又有生活上的压力。作为世界乳腺癌领域非常成功的女医生，您能否给予中国女医生一些事业和家庭平衡方面的经验和建议？
答
Nadia Harbeck教授：在德国，养育四个子女同样很艰难，我的同事很少有这么多子女，因为要付出很多时间和精力关心他们，而自己的工作又很忙。好在当他们还很小的时候我是在大学进行基础研究而不是专注于临床，还有一点是丈夫和我轮流照顾孩子。很多子女意味着你需要重构你的生活，如果你想事业和家庭双赢，你的子女也要理解父母，这一点同样重要。
答
王嘉教授：很高兴能和您一起谈论乳腺癌治疗和个人生活。非常感谢您的意见和建议，代表中国的乳腺专业医生祝您新年快乐。
专家简介
Nadia Harbeck
德国慕尼黑大学乳腺中心主任
欧洲癌症研究与治疗学会（EORTC）董事会成员和转化医学研究分部主席（2009-2015年）
现代医学交流学会（GEMKOM）创始人
科隆病人护理年会创始主席
AGO乳腺癌治疗指南专家组成员
WSG科技总监
TransHERA委员会成员
TransALTTO委员会联合主席
专家简介
王嘉
副主任医师 副教授 硕士研究生导师
医学博士 博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科 副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委会委员
中国妇幼保健协会青委会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国康复医学会修复重建外科专业委员会美容外科分会委员
JCO中文版青年编委
全球卫生部后备人才库
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
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（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）