射血分数降低型心衰的治疗药物，一文了解！
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）指南推荐药物治疗的基石药物包括抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统的药物，以及抑制脑啡肽酶（Neprilysin）的药物。其中，伊伐布雷定可抑制窦房结的起搏活动，降低心率。肼苯哒嗪在HFrEF患者中起特定作用。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净等可进一步降低HFrEF患者的心血管事件和死亡率。尽管如此，这些指南推荐药物在临床实践中的应用仍存在巨大差距。为此，近日发表在JAMA的综述对HFrEF的药物治疗进行了汇总。
指南推荐的HFrEF药物有哪些？
1.ACEI和ARB
RAAS系统的上调参与了心衰的病理生理和进展，可导致液体潴留，外周动脉血管手术、心肌细胞肥大、间质纤维化和不良心脏重塑。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）均为作用于RAAS系统的降压药物，大量研究显示，RAAS抑制剂ACEI或ARB治疗可降低HFrEF患者的发病率和死亡率。
然而，低血压（收缩压＜80mmHg）、慢性肾病（肌酐＞3.0mg/dl）、高钾血症（钾>5.5 mEq/L）、怀孕及双侧肾动脉狭窄的患者应谨慎使用。
2. ARNI
PARADIGM-HF试验显示，与依那普利相比，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲/缬沙坦（Sacubitril/Valsartan）可降低HFrEF患者的心血管死亡风险（13.3％ vs 16.5％， HR=0.80，95% CI：0.71-0.89）和心衰住院风险（12.8% vs 15.6%，HR=0.79，95% CI：0.71-0.89）。
随后研究结果扩展至PIONEER-HF试验（急性心衰），随访8周显示，与依那普利相比，沙库巴曲/缬沙坦可显著降低NT-proBNP（−46.7% vs −25.3%），且可显著改善心衰住院率（8.0％ vs 13.8％， HR=0.56，95％CI：0.37-0.84）。
TRANSITION试验显示，沙库巴曲/缬沙坦的安全性及有效性均较好。因此，尽管现行ACC/AHA指南尚未推荐沙库巴曲/缬沙坦在急性心衰和/或新发心衰中的应用，PIONEER-HF和TRANSITION试验的证据也支持尽早应用ARNI。
从安全性角度而言，ARNI可使患者出现症状性低血压和血管性水肿。PARADIGM-HF显示，2.7%的患者出现了症状性低血压（收缩压＜90 mmHg），0.4%的患者出现了血管性水肿。因此，低血压患者或不耐受ARNI。此外，有ARB禁忌证的患者也适用ARNI。
3.β受体阻滞剂
由于β受体阻滞剂可降低HFrEF患者的全因死亡、心血管死亡、心源性猝死及心衰住院风险，因此除外禁忌证或不耐受者（如晚期心衰和心输出量低的患者、进行低剂量治疗但仍有心动过缓的患者），所有HFrEF患者均应进行β受体阻滞剂（美托洛尔、卡维地洛或比索洛尔）治疗。
尽管指南推荐无论患者的心律如何，均应进行β受体阻滞剂治疗，但大型荟萃分析（18254例）显示，β受体阻滞剂可降低有正常窦性心律（HR=0.73），而非伴房颤心律（HR=0.97）的HFrEF患者的全因死亡率。然而，有随机对照试验显示，在房颤伴HFrEF的患者中，β受体阻滞剂可降低30%的全因死亡率和34%的心血管死亡率。
起始治疗后，应观察患者的体液潴留、心衰恶化、心动过缓或心脏传导阻滞剂、低血压等情况。既往反应性气道疾病并非尝试使用β受体阻滞剂的禁忌证。在这种情况下，应首选心脏选择性β受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔）。尽管基于人群的研究表明心脏选择性β受体阻滞剂的使用与中-重度哮喘急性发作无关，但有些患者可能因支气管恶化而不耐受β受体阻滞剂。相比之下，非心脏选择性β受体阻滞剂使用与中-重度哮喘急性发作增加相关。在基线时有严重哮喘的患者应避免使用。
4.MRA
3项纳入慢性HFrEF患者（包括合并心梗患者）的随机临床试验显示，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）螺内酯和依普利酮有助于阻断RAAS系统，可使死亡率降低15%-30%，并将心衰住院率降低15%-40%。
除外基线血肌酐水平＞2.5 mg/dl（或预测的肾小球滤过率＜30mL/min/1.73m2）或血清钾水平＞5.0 mEq/L的患者，LVEF≤35％，NYHA II-IV级的症状性患者（大多数患者），均应联合使用MRA、ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂。
5.伊伐布雷定
伊伐布雷定可选择性阻断If通道，抑制窦房结的起搏活动，从而减慢窦性心律，且不影响心肌收缩力或心内传导等。SHIFT试验显示，与安慰剂相比，伊伐布雷定可降低心衰住院率（HR=0.74）和心衰死亡率（HR=0.74）。
在考虑使用伊伐布雷定前，患者应接受最大耐受剂量的β受体阻滞剂治疗，并将心律维持在至少70bmp，且必须保持窦性心律。
伊伐布雷定最常见的不良反应为闪光现象（光幻视）和心动过缓。光幻视一般为轻度至中度，多发生于起始治疗的两个月内，大部分可自行消失。心动过缓多发生在最初治疗的2~3个月内，应减量或停用药物，对于严重的心动过缓，应给予对症治疗。
6.肼屈嗪/硝酸异山梨酯
肼屈嗪和硝酸异山梨酯联合用药可通过增强一氧化氮信号传导导致血管舒张，改善黑人HFrEF患者的预后。A-HeFT试验（1050例黑人患者）发现，肼屈嗪/硝酸异山梨酯可降低全因死亡率和心衰住院率。
尽管ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA可作为系统性血压可耐受者的起始治疗策略，但仍建议LVEF≤35％的持续性症状性黑人HFrEF患者，考虑进行肼屈嗪/硝酸异山梨酯治疗。
7.利尿剂
大多数慢性HFrEF患者需要应用利尿剂来控制液体潴留。袢利尿剂（如呋塞米、布美他尼、托拉塞米）可作为首选，在存在利尿剂抵抗的患者中可加用噻嗪样利尿剂，在住院患者中美托拉宗或静脉氯噻嗪最常用。
利尿剂主要的不良反应为容量消耗或电解质紊乱，利尿过多可导致低血压和急性肾损伤。患者可在利尿剂给药方案中获益，此方案需每天记录患者的体重，若体重增加或减少超出特定范围，则可进行剂量调整。
指南推荐药物的起始和剂量滴定
指南推荐药物治疗的初始剂量和目标剂量如表1所示，滴定策略如图1和表2所示。患者最好在治疗3-6个月后，达到目标剂量或最大耐受剂量。然而，对于某些患者，尤其是老年人、虚弱、肾功能不全或基线低血压的患者，可能无法在短时间内达到目标剂量，这种情况下应在更长的时间内逐步滴定。
表1 HFrEF指南推荐药物的起始和目标剂量
图1 HFrEF的建议管理方案
表2 指南推荐药物的滴定方法
有望纳入指南推荐的HFrEF新药
1.SGLT2抑制剂
DAPA-HF试验评估了达格列净在有/无2型糖尿病的HFrEF患者中的疗效。研究发现，达格列净可降低心衰恶化或心血管死亡、及心血管死亡和全因死亡率。随后的分析表明，达格列净的获益在有/无糖尿病的患者中没有显著差异。近期，FDA批准了达格列净用于HFrEF的治疗（无论患者是否有糖尿病），并且预计2021年ACC/AHA心力衰竭指南会推荐HFrEF患者使用达格列净进行治疗。
然而，SGLT2抑制剂改善HFrEF预后的机制尚未明确，可能的机制包括对心肌代谢、纤维化、炎症、血管功能和离子转运的有益作用。尽管SGLT2抑制剂会导致渗透性利尿、体重减轻和血压降低，但均不能单独解释预后改善。
2.Vericiguat
Vericiguat（口服、每日1次）是一种新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可靶向调节一氧化氮——可溶性鸟苷酸环化酶——环磷酸鸟苷（NO-SGC-cGMP）的途径，可与其他心衰治疗方法联合使用，以降低HFrEF患者的事件恶化、心血管死亡和心衰住院风险。
近期发表的VICTORIA试验纳入了临床风险较高的HFrEF患者，中位随访10.8个月显示，与安慰剂组相比，Vericiguat组的心血管死亡或首次心衰住院主要终点相对减少了10％（35.5％ vs 38.5％，HR=0.90；P=0.02）。
参考资料：
[1]Sean P. Murphy, Nasrien E. Ibrahim, James L. Januzzi Jr. Heart FailureWith Reduced Ejection Fraction-A Review. JAMA. 2020; 324(5): 488-504.
[2]中国医师协会心力衰竭专业委员会, 等.伊伐布雷定临床应用中国专家共识. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2020, 04(02): 84-91