他汀类副作用处理
他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，它的临床应用使得高胆固醇血症和心血管疾病(CVD)风险增高患者的治疗发生了革命性的变化。这类药物耐受性较好，但是也伴随有多种他汀相关症状(SAS)，包括他汀相关肌肉症状(SAMS)，糖尿病(DM)和中枢神经系统并发症。
SAS 的发生使得患者减少药物剂量或停止服用药物，而停止他汀类药物治疗与心血管结局恶化有关。
本期问答：他汀不耐受如何处理？
- 他汀类药物最常见的副反应？
- 他汀类相关毒性表型？
- 各类不耐受如何处理？
参考答案
来自康涅狄格哈特福德医院的 Taylor 教授等对当前对 SAS 的认识进行综述，并提出他汀不耐受时的治疗策略。文章在线发表于 2016 年 5 月的 Journal of American College of Cardiology 杂志上。
他汀相关肌肉症状(SAMS)
表 1 SAMS 为他汀类药物最常见的副反应
他汀类相关毒性表型
表 2 他汀相关毒性表型
SAMS 临床诊断
1. 他汀相关肌痛
表 3 他汀相关肌痛指数评分
2. 横纹肌溶解
定义：CK 比正常值上限高 10 倍，且没有其它原因导致的肌肉损伤。更为权威的诊断标准为类似的 CK 升高以及肾功能损伤。然而，他汀治疗期间，并不是所有的情况下 CK 显著升高都提示横纹肌溶解，如一些没有接受他汀治疗的 CK 水平长期升高患者或特发性高 CK 血症患者。因此，他汀治疗前是否需要测定基线 CK 水平存在争议。
运动也能够显著增加 CK 水平。而他汀治疗能够放大运动引起的 CK 升高。因此，他汀治疗患者表现有 CK 升高时，应当考虑是否是运动引起的。
3. SAMS 危险因素
高龄、女性、身体残疾和低体重指数与低血浆容量和肌肉质量有关，可能是 SAMS 的危险因素。甲状旁腺功能减退能够抑制他汀代谢从而增加血药浓度。高剂量的他汀类药物可增加 SAMS 风险。秋水仙碱和其它对肌肉有毒性作用的物质，如酒精，也能增加 SAMS 风险，同时也是改变他汀代谢的因素。
大多数他汀类药物主要由肝脏 P450 酶代谢。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要由 CYP3A4 同工酶代谢。其它也经 CYP3A4 代谢的药物能够增加血清他汀浓度，包括唑类抗真菌药物、大环内酯或「菌霉素」类抗生素、三环类抗抑郁药、蛋白酶抑制剂和钙通道阻断剂，以及其它药物，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、胺碘酮、达那唑、咪达唑仑、奈法唑酮、他莫昔芬、西地那非和华法林。
由于 CYP3A4 也存在于肠粘膜中，因此，抑制肠道 CYP3A4 可减少肠道他汀类药物的代谢，从而增加药物吸收和血清药物浓度。葡萄柚和热带水果(如杨桃和石榴)都含有 CYP3A4 抑制剂，因而能够增加全身他汀类药物浓度。氟伐他汀、匹伐他汀和罗舒伐他汀主要由 CYP2C9 酶代谢，与其它药物的相互作用风险较小。
有机阴离子转运蛋白(OATPs)，特别是 OATP1B1，由 SLCO1B1 基因编码，介导肝脏摄取肝门静脉内物质。SLCO1B1 基因多态性影响他汀类药物的代谢。骨骼肌肌膜缺少 OATPs，因此水溶性的他汀类药物(普伐他汀和罗舒伐他汀)可能具有较小的肌肉毒性。
环孢素能够抑制 CYP3A4 和 CYP2C9。由于普伐他汀不经 CYP 酶代谢，因而与环孢素合用时不受影响。但是事实上，与环孢素合用时，普伐他汀血药浓度升高，可能与环孢素抑制了转运药物进入细胞的多药耐药蛋白有关。吉非罗齐通过干扰他汀葡萄苷酸化，影响他汀的清除，与他汀相关横纹肌溶解有关。
辛伐他汀引起的严重 SAMS 比其它他汀类药物更为常见，FDA 推荐辛伐他汀使用剂量应低于 80 mg。
4. 他汀诱导的坏死性自身免疫性肌病(SINAM)
SINAM 表现为近端肌无力，CK 水平显著升高，停药后症状不消退，CK 仍升高。肌肉活检显示肌坏死，伴有少量炎性细胞。可采取免疫抑制疗法预防进展为严重的不可逆性肌无力。
5. 对 SAMS 患者的治疗
重新评估他汀疗法的益处，做出初步的诊断，消除促进因素，重新对患者进行评估，尝试其它他汀类药物和改变给药剂量，选择其它治疗方法。
当出现多种典型的临床特征时，即可判断为真正的 SAMS。此时停止他汀治疗直至症状消退，以评估症状消退时间，并确定再激发试验时出现的症状。测定 CK 以排除具有危险性的肌肉损伤，同时用于辅助诊断。维生素 D 缺乏可产生肌病，因此维生素 D 可用于治疗 SAMS。
重新评价他汀类药物对患者的有效性和安全性，以及停药后 SAMS 是否可逆具有关键作用。一旦患者对他汀类药物的副作用有所了解，并得知可以进行治疗后，那么大多数的患者就能够耐受药物。
SAMS 症状消退后，采用至少 2 种不同的他汀类药物和其它他汀疗法进行再激发试验。大多数患者可采用低剂量他汀和联合疗法进行治疗，如罗舒伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀等，降低给药频次以及给药剂量。此外，也可以考虑其它药物，如烟酸、吉非罗齐、非诺贝特。
总的来说，即是在他汀类药物不能耐受时，应当考虑其它降脂疗法。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 9(PCSK9)单克隆抗体为新批准的降脂药物，也可考虑用于治疗 SAS 和 SAMS 患者。
6. 他汀类药物产生 SAMS 的可能机制
他汀类药物能够抑制甲羟戊酸途径限速酶 HMG-CoA 还原酶的活性，从而减少胆固醇、法尼基焦磷酸(FFP)和香叶基焦磷酸(GCPP)的生成。他汀类药物引起 SAMS 的可能机制包括：减少细胞膜或 T 小管胆固醇；激活磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/Akt 信号通路导致肌肉肥厚(激活 mTOR)或肌肉萎缩(激活叉头盒蛋白 O FOXO)；损伤线粒体功能。
7. 他汀疗法与糖尿病(DM)
早期的一项研究表明，他汀类药物能够增加 DM 的发生率。但是，后期的多项研究未发现他汀与 DM 之间的联系。另一项荟萃分析发现，强化他汀治疗增加 DM 发病人数，但是也能预防 DM 新发病例的 CVD 事件。他汀相关 DM 危险因素包括：DM 危险因素、他汀剂量和种族差异。
8. 他汀相关 DM 发生机制
可能与胆固醇含量降低有关。细胞内胆固醇含量变化会损伤胰岛素分泌。此外，他汀类药物也能减少外周胰岛素分泌或血糖代谢。虽然他汀类药物有一定的增加 DM 发病的风险，但是其利大于弊。由于他汀相关 DM 的发生与 LDL-C 含量降低有关，因此强效降脂药物如 PCSK-9 抑制剂可能也会出现同样的情况。
他汀对中枢神经系统的影响
1. 他汀类药物对认识功能可能产生的副作用
一些研究表明，他汀类药物可能与记忆力降低和认知功能减退有关。但是，大型的临床研究未发现他汀类药物与认知功能减退之间有联系。因此，即使他汀对中枢神经系统有影响，那也是极少数的情况。一些研究观察到他汀类药物能够减少老年患者认知功能障碍风险、延缓 AD 和痴呆患者的认知功能障碍进展。而另一些研究却没有观察到相似的作用。目前仍缺乏强有力的证据证明他汀类药物有认知功能方面的副作用。
2. 他汀类药物对大脑的直接作用
通过直接评估大脑结构、脑血流量、胆固醇转归和神经元激活等指标评价他汀类药物对 CNS 的影响，但是到目前为止没有统一的结论。
3. 他汀类药物对 CNS 影响的可能机制
可能与直接抑制 CNS 胆固醇合成或间接抑制参与认知功能的物质有关，如抑制类异戊二烯生成、减少类异戊二烯发尼基焦磷酸。同时，他汀类药物也能减轻神经炎症和β淀粉样蛋白含量。
他汀类药物的其它副作用
他汀类药物对肝肾功能有影响，可引起跟腱断裂、出血性中风、间质性肺病，减少睾酮生成，导致抑郁和睡眠障碍。但是，大部分的副作用很大程度上是推测性的，而且一些研究得出的结果正好相反，目前仍缺乏强有力的研究证据。
总结
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