摘取“KRAS”圣杯！安进sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌(NSCLC)疗效强劲：疾病控制率80.6%!

2021年01月28日/生物谷BIOON/--安进（AMGEN）近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会（WCLC）线上会议上公布了CodeBreaK 100临床研究2期非小细胞肺癌（NSCLC）队列的结果。该队列共入组了126例KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。在研究之前，81%患者在接受铂类化疗和PD-1/L1免疫疗法后病情进展，其余患者在接受其中一种疗法后病情进展。该研究中，患者口服sotorasib，每日一次960mg。

sotorasib是一种KRASG12C抑制剂，目前已在美欧进入审查，用于治疗先前已接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。此次会上公布的结果，是来自第一个完成的KRASG12C抑制剂治疗NSCLC关键2期研究的结果，中位随访时间超过一年（数据截止日期为2020年12月1日，中位随访时间为12.2个月）。

数据显示，在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法治疗病情进展的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征：确认的客观缓解率（ORR）为37.1%、疾病控制率（DCR）为80.6%、中位缓解持续时间（DOR）为10个月。

值得一提的是，sotorasib是第一个在2期研究中显示无进展生存期（中位PFS：6.8个月）的KRASG12C抑制剂，这与在先前已接受过治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中的早期I期结果一致。

接受sotorasib治疗，超过80%的患者获得了疾病控制，包括3例完全缓解和43例部分缓解，所有缓解者（n=46）的中位最佳肿瘤缩小率为60%。从启动治疗至实现客观缓解的中位时间为1.4个月。

在探索性分析中，在一系列生物标志物亚组中观察到对sotorasib令人鼓舞的肿瘤反应，包括PD-L1表达水平阴性或水平低的患者和STK11突变的患者。这种共突变与接受检查点抑制剂和化疗的NSCLC患者的不良预后相关。

sotorasib具有良好的受益风险状况，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为轻度至中度（1级或2级），无治疗相关死亡。25例（19.8%）患者出现3级TRAE，只有1例（0.8%）出现4级TRAE。最常报告的TRAE（任何级别）为腹泻（31.0%）、恶心（19.0%）、丙氨酸转氨酶升高（15.1%）和天冬氨酸转氨酶升高（15.1%）。TRAE仅导致7.1%的患者停止治疗。

安进研发执行副总裁David M. Reese博士表示：“一线治疗失败的晚期NSCLC患者在有限的治疗方案下面临着极其糟糕的结果，安进一直致力于改变这一状况。以KRA为靶标是全世界科学家和研究人员40年的探索，我们非常高兴的是，sotorasib在这项创纪录的2期注册研究中成功地展示了快速、深入和持久的反应。我们感到自豪的是，sotorasib有潜力成为第一个获批针对这些患者的靶向疗法。”

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的80%-85%，大多数患者（66%）在最初诊断时有晚期或转移性疾病。KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，约13%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变。对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变NSCLC患者，二线治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。针对二线KRAS G12C突变NSCLC患者，当前疗法的效果不理想，缓解率在9-18%，中位无进展生存期（PFS）仅约4个月。目前，还没有批准的KRAS G12C靶向疗法。

sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，现在，该药有潜力成为第一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者的靶向疗法。

基于CodeBreaK 100研究NSCLC患者队列的结果，安进于2020年12月向美国FDA和欧盟EMA提交了sotorasib的上市申请，用于治疗先前接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC成人患者。之后，该公司陆续在澳大利亚、巴西、加拿大、英国提交了上市申请。目前，该公司正在与全球监管机构合作，尽快将sotorasib带给患者。在2020年12月，美国FDA还授予了sotorasib突破性药物资格（BTD）。

目前，安进正在开展一项全球3期随机、阳性对照研究（CodeBreaK 200），在KRAS G12C突变NSCLC患者中，将sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。

sotorasib（AMG510）化学结构式（图片来源：selleck.cn）

KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。

sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

通过开发sotorasib，安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂，目前正在进行一项最广泛的临床项目CodeBreaK，在全球五大洲探索10种药物组合。在短短2年多的时间里，CodeBreaK项目还建立了最深入、迄今为止最大规模的的临床数据集，对13种肿瘤类型的700多例患者进行了研究。（生物谷Bioon.com）

原文出处：Amgen's Investigational KRAS G12C Inhibitor Sotorasib Demonstrated Rapid, Deep And Durable Responses In Previously Treated Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer