每年夺命1000万的癌症，将被这路新冠疫苗“顺手治愈”？
从未上市过的mRNA疫苗，原来是治疗癌症的新希望？
最近几天，「mRNA」这个词的热度比上月初翻了5倍（Google Trends），相关的消息可以说喜忧参半。
一方面辉瑞、莫德纳等企业研发的mRNA新冠疫苗在西方陆续投入紧急使用。一时间，mRNA疫苗可能成为新冠疫情终结者的说法已经屡见不鲜。
但根据媒体的说法，mRNA疫苗的意义，可不仅仅在于终结疫情这么简单。
彭博社报道：“新冠mRNA疫苗的成功给攻克癌症带来了希望。”
图源：彭博社
“也许不久以后，我们将在抗击癌症的战斗中获得胜利，而这一切多亏了新冠疫苗。”
图源：Explica
“新冠mRNA疫苗不仅仅会终结疫情，还可能会给疫苗带来永久性改变。”
图源：cnet
还有报道说：“mRNA疫苗使用的技术，甚至可能改变人类对抗疾病的方式。”
图源：今日美国
世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发布最新数据显示，2020年全球新增癌症病例约1930万、死亡人数约1000万，女性乳腺癌超越肺癌，成为诊断数量最多的癌症。
图源：联合国新闻
如果真如这些报道所言，新冠疫苗为mRNA技术铺平道路。不仅可以终结疫情，还能攻克癌症、颠覆现有的疫苗技术？这简直就是医学之光啊。
先别高兴的太早。
另一方面，接种后面瘫甚至死亡等负面消息时有爆出。
一时间，众说纷纭，莫衷一是。
所以，mRNA技术靠谱吗？有没有希望成为癌症克星？安全性又怎么样呢？到底有没有可能成为改变人类对抗疾病的新方法呢？
一、mRNA疫苗，只算是疫苗界的初生牛犊
在说mRNA疫苗前，咱们得先明白，mRNA到底是个啥？
mRNA(信使RNA)就像是模板一样，携带着细胞，用来合成不同的蛋白质。在细胞内，从DNA内的遗传信息到蛋白质主要包括两个步骤。首先，DNA编码的信息转录到mRNA上，然后mRNA从细胞核移动至细胞质，再由核糖体将其翻译成蛋白质，从而发挥对细胞和组织的功能。
而mRNA应用在疫苗这一领域，满打满算也就30年而已。
图：mRNA作为治疗手段的关键发现与进展
直到近15年才可以说是取得了突破性的进展。
图：mRNA作为治疗手段的关键发现与进展
正常情况下，一款疫苗的研发时间要在10年左右，所以在此之前大家并未听说过mRNA疫苗也十分正常，毕竟相对而言还是一项新技术。
二、mRNA疫苗的主要目标，其实是治疗癌症
初生牛犊，也不怕虎。mRNA疫苗上来瞄着的可不仅仅新冠这类的传染病，还有癌症这样一个顽疾，现在很多处在临床试验阶段的癌症候选疫苗就是通过的就是mRNA技术研制的。
哎？你说啥？mRNA疫苗可以预防癌症？
对，你没看错，mRNA疫苗确实对攻克癌症有帮助，但准确点来说是治疗。
这里要给大家纠正一个小误区，提到疫苗，大家的第一反应是用来预防疾病的，比如说刚才提到的流感、狂犬病、新冠肺炎，它们都属于预防性疫苗。
但除此之外，疫苗还有另一大类，那就是治疗性疫苗。这类疫苗通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗疾病的目的。
很多处于临床阶段的癌症疫苗都属于治疗性疫苗，目前进度最快的mRNA癌症疫苗正处于临床3期，就是莫纳德的mRNA-4157。
- 疫苗是如何精准杀死癌细胞的？
就拿mRNA-4157这款癌症疫苗来说吧，它是为癌症患者量身定制的肿瘤疫苗，也就是说不同癌症患者使用的mRNA-4157疫苗不完全一样。
听着很不可思议吗？明明是同一种疫苗但是每个人用的又不一样，这是为啥？
根本原因是每位患者体内癌细胞的基因序列都不同。
研究者通过每位患者癌细胞中的基因突变位点，创建对应疫苗，并加载到mRNA分子身上。
在疫苗进入患者体内后，mRNA可以帮助患者自身的免疫系统高效识别癌细胞的突变位点，然后精准地将其摧毁。
图：个体化mRNA癌症疫苗的制备流程
看个过程看起来好像很厉害的样子，那它实际应用在患者体内的效果究竟怎么样呢？
- 标本兼治？mRNA治疗癌症不复发！
我们可以一起来看看这款疫苗的临床试验数据。
2019年，在第55届美国临床肿瘤学会(ASCO)上，用于治疗实体瘤的mRNA-4157的1期临床研究中期数据得以公布。首次人体给药数据显示，无论是在切除实体瘤的患者中单独使用，还是在无法切除实体瘤的患者中与PD-1（一种免疫治疗药物）联合使用，在测试剂量下均表现出良好的耐受性，并可以引发新抗原特异性T细胞应答。而且两种试验方案均未出现严重不良事件。
13例实体瘤（黑色素瘤、结肠癌和肺癌）在切除原发肿瘤后单独使用mRNA-4157进行治疗，其中10位患者在75周内肿瘤没有复发。
除了这款mRNA-4157进入临床III期外，目前还有28款mRNA癌症疫苗也进入临床试验阶段，涵盖了转移性前列腺癌、肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤、急性髓性白血病和胰腺癌等。
mRNA没准能成为癌症的另一大杀器，这话可不是说着玩的。
- mRNA技术还是艾滋病疫苗的希望之星
除了癌症外，mRNA疫苗还有可能攻克艾滋病。
为啥要指着mRNA疫苗，之前的疫苗技术做不到吗？
很遗憾，通过传统技术设计的艾滋病疫苗成效不大。由于艾滋病毒的复杂性，一直以来，艾滋病疫苗的进展十分缓慢。通过重组蛋白、腺病毒载体路线设计的疫苗均收效甚微，以至于胎死腹中。即使是被医学界广泛看好的RV144疫苗，最终发现有效率也仅为31.2%，未能达到审批标准。
而mRNA疫苗由于其诱导的免疫反应与病毒自然感染所产生的免疫应答相似度极高，可以克服蛋白亚基疫苗在体外合成时易发生的错误折叠和糖基化不完全等问题。所以从理论上来看，mRNA疫苗可能会改善艾滋病疫苗有效率较低的现状。
目前已有7款艾滋病mRNA疫苗处于临床试验阶段。
除了癌症、艾滋病以外，mRNA技术还广泛应用于基因工程、蛋白替代和支持疗法等领域，因此很可能成为灭活、重组蛋白以后的第三代疫苗革新技术。
图：mRNA技术的潜在应用领域
三、既然mRNA技术如此牛X，为什么从未有过疫苗获批上市？
因为mRNA技术带来的风险不容忽视。
- mRNA本身具有不稳定性
mRNA疫苗需要进入机体细胞后才能发挥作用，但由于机体血液和组织中存在大量的RNA酶，mRNA可能会在进入细胞前的递送过程中就被降解掉，无法发挥免疫预防作用。
- 增加mRNA疫苗稳定性的材料，会进入人体，产生不良反应。
由于mRNA本身的不稳定性，研究人员需要提高疫苗递送系统的技术，才能确保mRNA被成功输送到细胞中发挥作用，这就会涉及mRNA包裹材料等问题。这些材料会随着mRNA一起进入细胞，有可能产生毒性或影响细胞免疫应答效果，具有一定的风险。
图：脂质载体将mRNA包裹在内并递送至人体细胞内部，然后在细胞内产生蛋白
比如说这次表现亮眼的辉瑞新冠疫苗。
2020年12月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）召开疫苗与相关生物制品咨询委员会会议，对辉瑞新冠疫苗BNT162b2进行评审。
FDA的报告中显示，BNT162b2引发的不良事件主要为注射处的反应（出现在84.1%的参与者中），乏力（62.9%），头痛（55.1%），畏寒（31.9%），关节疼痛（23.6%）和发烧（14.2%）。而且在接种第二剂疫苗后出现的发烧、乏力等全身性不良事件更为频繁。
Science在2020年11月27日就发布警告：公众需要做好新冠疫苗不良反应的准备。专家认为，递送mRNA疫苗的脂质纳米颗粒会引起了反应原，从而造成注射疫苗后的不良反应，因为在对照实验组中不含mRNA的脂质纳米颗粒在动物中导致了同样的不良反应，观察到肌肉中出现炎症，引起了肿胀、发烧、类似流感的症状等。
而目前已经开展辉瑞新冠疫苗接种的国家也屡屡爆出严重不良反应甚至是死亡等负面消息。
2021年1月1日，以色列时报报道，在接种辉瑞新冠疫苗后仍有240以色列人感染了新冠病毒肺炎，316人出现不良反应，其中26人出现了“神经系统症状”。还有4人在接种新冠疫苗不久后死亡，虽然其中3人已被认定与接种疫苗无关，但死亡的阴霾无疑会降低大众对辉瑞mRNA疫苗的信任与期待。
图源：以色列时报
墨西哥与葡萄牙也报道了接种辉瑞新冠疫苗后的严重不良反应。根据1月3日葡萄牙晨邮报报道，一名女性医护人员在接种辉瑞新冠疫苗2日后死亡，而且在接种时还是接种后几日都没有报告出现不良反应，没有迹象表明她曾患有任何疾病或并发症。
图源：葡萄牙晨邮报
墨西哥的一名女医生在接种辉瑞新冠疫苗30分钟后开始抽搐、呼吸困难，经诊断后是患上了脑脊髓炎，目前墨西哥正在对这起疫苗严重不良反应案例展开研究。
图源：路透社
1月1日，science上刊载的论文《Pfizer's vaccine raises allergy concerns》中指出，辉瑞与莫德纳的mRNA疫苗都含有化合物聚乙二醇，这种物质在此之前常被用作药用辅料，其中部分药物偶尔会触发过敏反应，甚至引起死亡。
图源：science
但mRNA疫苗存在安全性问题真的是因为聚乙二醇吗？目前还不得而知。
- mRNA疫苗，有可能为人体带来长期风险。
为什么说mRNA对人体可能存在长期影响？
原因很简单，传统疫苗（减毒、灭活、腺病毒载体）中的的病毒特征蛋白，会在人体细胞外部被我们的免疫系统捕获，进而生成抗体，产生一定的免疫力，所以通常并不会进入我们的人体细胞内部。而且，经过严格III期临床试验的前提下，还经过了多年的应用，可以确保这种技术具有足够过硬的安全性。
而mRNA是在体内产生一种“外源性蛋白”。相对于传统疫苗技术，这种外源性蛋白直接在细胞内部产生，虽说辉瑞的mRNA疫苗在临床三期试验中拥有数以万计的受试者（这一样本规模在整个疫苗研发历史上都算相当大的），但究竟会对人体产生哪些长期影响，因为目前仅仅注射了五个月而已，现在还不得而知。
mRNA疫苗的安全性在新冠疫情之前就有所争议。2018年1月，宾夕法尼亚大学医学院研究员Norbert Pardi发表在《Nature》的一篇文章 《mRNA vaccines — a new era in vaccinology》中指出，mRNA疫苗注射进人体后，可能会导致我们的免疫系统杀死自身本来健康的细胞和组织。
由于mRNA给人体带来的影响目前仍处于未知状态，一些国外的知名遗传学家也分别表达了对mRNA疫苗的安全性的担忧。
比如说法国知名遗传学家阿克塞尔·卡恩就在接受媒体采访时称：“如果我必须接种疫苗，那肯定会选择中国疫苗，因为中国疫苗不仅是目前世界上最先进的疫苗，还因为中国疫苗的‘传统’制造模式，这是一种将病毒灭活后注入人体的传统疫苗，这种疫苗基于已经灭活的病毒，通过物理及化学处理后，病毒不再具备感染力，而能促使人类免疫系统发生反应并产生抗体。”
所以，安全性是限制mRNA疫苗发展的一大重要原因。
四、冷链运输，制约mRNA疫苗发展的重要关卡
除此之外，由于mRNA本身性质非常不稳定，对温度非常敏感，所以mRNA在注射前未防止其变质，最好保存在-70℃的低温中。
比较常见的乙肝、狂犬病、水痘疫苗的储运都是在2℃～8℃环境下，有效期普遍在2年以上。辉瑞的新冠肺炎疫苗在这一温度下仅能保持5天的稳定性。
那有没有什么办法能解决这个问题？
全球接种机构的冷链设备绝大多数都是2～8℃，低于-20℃的比较少。如果辉瑞这款疫苗真的顺利通过临床试验上市投入使用，留给接种机构的选择余地还真不多，要么购买昂贵的超低温设备，满足疫苗的储运要求；要么就得在疫苗到货后的5天内全部接种完毕，避免因变质而报废。
对于医疗设备最先进的美国来说，尚且无法完全满足这种储运要求。所以他们早就已经开始各种抢购超低温冷藏设备了。
本来安全性未知、储运要求高这两点极大的限制了mRNA研发、应用，但是突发的新冠疫情无疑极大地加快了疫苗诞生的步伐。
一方面，由于世界各地新冠疫情的大流行，短期内急需生产出大量的新冠疫苗。而mRNA疫苗因其不必在体外进行病毒培养，相较于传统疫苗技术大规模生产的周期更短，非常符合当前疫情现状。另外，由于疫情紧急，各国政府都对新冠疫苗研发给予了极大的支持。
当然，这也是人类历史上mRNA疫苗的首次应用，即使通过了FDA的紧急审批，mRNA疫苗的有效性与安全性仍然需要在使用中进一步观察，尤其是其对人体的长期影响，短时间内可能无法体现。所以，mRNA虽然有可能成为一项颠覆性技术，甚至可能推动人类医学研究的进步，但我们还是要保持谨慎乐观的态度。
参考文献：
[1].Patrick A.Ott,Zhuting Hu,Derin B.Keskin,et.An Immunogenic Personal Neoantigen Vaccine for Melanoma Patients.Nature.2017 July 13;547(7662):217-221
[2].Ugur Sahin,et.Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer.Nature.2017 July 05;547:222-226
[3].N Pardi,MJ Hogan,FW Porter,et.mRNA vaccines — a new era in vaccinology.Nature Reviews.2018 Jane 12;17:261-279
[4].Ugur Sahin,et.An RNA vaccine drives immunity in checkpoint-inhibitor-treated melanoma.Nature.2020 July 29;585:107-112.
[5].Ugur Sahin,et.mRNA-based therapeutics-developing a new class of drugs.Nature Reviews Drug Discovery.2014 Sep 19;1-22
[6].Meredith Wadman.Public needs to prep for vaccine side effects.Science.2020 Nov 27;370(6520):1022.
[7].Moderna.Moderna Announces Clinical Updates on Personalized Cancer Vaccine Program.https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-clinical-updates-personalized-cancer-vaccine
[8]. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting. FDA Briefing Document, Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine.2020 December 10.https://www.fda.gov/media/144245/download
[9].人民网.《法国知名遗传学家：如果我要接种疫苗，肯定选择中国的》.2020年11月27日.http://world.people.com.cn/n1/2020/1127/c1002-31946850.html