心理疾病与胃肠道：（九）阿尔兹海默症与肠道微生物

最新的科研证据显示，心理疾病的根源可能在于肠道微生物，多数心理疾病可能本质上是胃肠道疾病，针对肠道微生物来治疗心理疾病，可能是未来精神病学发展的有力方向。而能够改善情绪和认知，给精神疾病患者带来益处的好细菌，也被称之为益心菌（psychobiotics）。下面将简单介绍阿尔兹海默症与肠道微生物的关系。

9. 阿尔兹海默症与肠道微生物

阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）也称老年痴呆，是一种致死性神经退行性疾病，病程可长达20-30年，主要表现为认知和记忆能力降低，是痴呆症中最常见的一种形式，占所有痴呆的60%~80%。患者除了神经系统病变，还会出现人格障碍和消化异常，往往还伴随着抑郁和焦虑水平增加。

AD特征性病理表现是神经元纤维缠结（神经细胞内tau蛋白过度磷酸化形成）、老年斑（神经细胞外Aβ-淀粉样蛋白聚集形成的斑块）、神经元细胞丢失等。AD造成大脑重量和容量的大幅度减少，同时其对大脑区域和神经元数量的影响比其他疾病更严重。大部分脑容量的损失是由于神经元突起的收缩和消失。

全球范围内它影响了超过5000万人，造成了巨大的社会医疗消耗及家庭压力。目前为止尚无有效的治疗方法，临床常使用胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏等，以及改善脑代谢的药物如奥拉西坦等，这些药物在一定程度上改善一些症状，然而没有令人信服的证据表明这些药物可以有效控制疾病发展、改善认知缺损等。

阿尔兹海默症的发病原因和病理机制非常复杂，越来越多研究认为这种疾病可能起源于肠道，异常微生物引起淀粉体增加，并从口、鼻、肠等部位传播到大脑，从而引起神经退行性症状^[1]。而通过饮食、益生菌和益生元等方法重建健康菌群，则可能促进神经生长，调节神经免疫，减轻甚至逆转病情^{[2, 3]}。

1. 阿尔兹海默症患者微生物发生改变。与健康对照组相比，AD患者肠道微生物发生明显改变，且与疾病症状明显相关^[4]。此外，患者的口腔和鼻腔微生物也发生了改变。

2. 菌群紊乱可降低肠道运动性，增加肠道渗透性（肠漏），使得原本不能进入的细菌和细菌代谢产物进入循环系统，甚至通过血脑屏障，进入大脑（脑漏），从而引发神经退行性病变^[5]。

已经发现，帕金森症患者血液中存在大量休眠状态的微生物（并非菌血症），血液中细菌有毒代谢物增加（如细菌内毒素脂多糖），甚至大脑中也发现有相当脂多糖存在。

3. AD易感动物无菌状态下不发病；有菌状态下，抗生素处理或不良饮食会破坏菌群加速疾病发展，益生菌干预调整菌群则会阻止疾病进程，同时改善认知^[6]。

4.高脂饮食（如西方式饮食），抗生素，或饮食中缺乏益生菌和益生元等都会破坏菌群，可能引起代谢紊乱、系统炎症，神经胶质细胞过度激活，神经可塑性降低，增加阿尔兹海默风险^[3]。

5. 研究者已经在尝试针对微生物来治疗阿尔兹海默症^[7]，补充特定益生菌或益生元能够调节菌-肠-脑轴功能，减轻大脑氧化损伤，促进神经生长，减少神经凋亡，抑制Tau蛋白和Aβ-淀粉样蛋白表达，改善焦虑和抑郁状态，提高认知水平^{[8, 9]}。减少药物使用、减少饮酒对于消化道的保护也有积极作用，良好的生活习惯，运动，交流等也有助于延缓阿尔兹海默症的发生。

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原图来自网络。

敬请期待下期：心理疾病与胃肠道：（十）物质成瘾与肠道微生物

1             Friedland R P, Chapman M R. The Roleof Microbial Amyloid in Neurodegeneration. PLoS Pathog, 2017, 13:e1006654.

2             Hu X, Wang T, JinF. Alzheimer's Disease and Gut Microbiota. Science China Life sciences, 2016,59: 1006-23.

3             Szablewski L.Human Gut Microbiota in Health and Alzheimer's Disease. Journal of Alzheimer'sdisease : JAD, 2018, 62: 549-60.

4             Vogt N M, Kerby RL, Dill-McFarland K A, et al. Gut Microbiome Alterations in Alzheimer'sDisease. Sci Rep, 2017, 7: 13537.

5             Zhao Y, Jaber V,Lukiw W J. Secretory Products of the Human Gi Tract Microbiome and TheirPotential Impact on Alzheimer's Disease (Ad): Detection of Lipopolysaccharide(Lps) in Ad Hippocampus. Front Cell Infect Microbiol, 2017, 7: 318.

6             Bonfili L,Cecarini V, Berardi S, et al. Microbiota Modulation Counteracts Alzheimer'sDisease Progression Influencing Neuronal Proteolysis and Gut Hormones PlasmaLevels. Sci Rep, 2017, 7: 2426.

7             Balducci C,Forloni G. Novel Targets in Alzheimer's Disease: A Special Focus on Microglia.Pharmacol Res, 2018,

8             Chen D, Yang X,Yang J, et al. Prebiotic Effect of Fructooligosaccharides from MorindaOfficinalis on Alzheimer's Disease in Rodent Models by Targeting theMicrobiota-Gut-Brain Axis. Front Aging Neurosci, 2017, 9: 403.

9             Bonfili L,Cecarini V, Cuccioloni M, et al. Slab51 Probiotic Formulation Activates Sirt1Pathway Promoting Antioxidant and Neuroprotective Effects in an Ad Mouse Model.Mol Neurobiol, 2018,