【2021】氢气治疗心脏停搏后综合征的最新进展
参考文章作者Kei Hayashida来自1美国纽约州曼哈塞特范斯坦医学研究所ICU生理学实验室，诺斯韦尔卫生系统，2美国纽约州曼哈塞特，北岸大学医院急诊内科，诺斯韦尔卫生系统。
尽管最近在处理心脏骤停综合征方面取得了进展，但复苏后的存活率(无神经系统后遗症)仍然非常低。全身缺血，心脏骤停后再灌注是导致心脏骤停综合征的原因之一，目前尚缺乏已有的药物干预措施。研究表明，在心脏骤停综合征的病理过程中，许多不同的过程最终会导致神经元损伤和细胞死亡，包括血管收缩、蛋白质修饰、线粒体呼吸受损、细胞死亡信号传导、炎症和过度氧化应激。近年来，吸入一氧化氮(NO)、氢气和氙(Xe)等气体对机体的病理生理影响引起了广泛关注。在此，本文总结了最近关于NO, 氢气和Xe在处理心脏骤停综合征中的应用的文献。最近的基础和临床研究表明，这些气体对心脏骤停综合征具有细胞保护作用。然而,这些气体对再灌注损伤的治疗机制可能存很大差异,进一步开展临床前研究，特别是结合临床标准治疗方法，对于提高心脏骤停综合征的临床治疗效果值得期待。
一、心脏骤停研究背景介绍
心脏骤停是世界范围内的一个重要死亡原因。美国每年约35.6万例发生在医院外，20万例发生在医院内。近年来,心肺复苏术(CPR)和外行自动体外除颤器的使用率增加患者生存率。尽管这样随着心脏骤停的社会意识和管理的进步,复苏后无神经系统后遗症存活率仍然非常低，已成为重要的公共卫生挑战。迄今为止，没有任何特定药物对心脏骤停后综合征有效。
在过去几十年里，复苏指南一直强调高质量CPR方法和快速除颤以实现自主循环(复苏后)的生命拯救价值，以及对心脏骤停后脑损伤的低温治疗治疗策略。2002年,两个随机对照试验表明,低温治疗(TH)显著提高出现心室颤动(VF)为初始表现的心脏骤停综合征患者长期预后,提示应关注患者的多学科治疗方法。然而,2013年由尼尔森等组织的一个大型欧洲随机对照试验,其中包括939 复苏后后昏迷的病人,与在36°C的接近正常温度下进行治疗相比，当低温冷却到33°C时，在改善神经系统预后方面没有显著益处。本报告质疑低温对心脏骤停综合征的有效性，而心脏骤停综合征已在国际指南中推荐了10年。（低温治疗地位如此高，仍然必需经受临床试验的挑战。）
鉴于这一争议，Bernard等在2016年进行的一项包括1198名心脏骤停患者的大型RCT表明，在心肺复苏过程中快速大量静脉注射冷盐水诱导轻度低温，确实降低了具有初始休克的成人患者的心脏骤停综合征发生率，并没有提高生存率。2019年进行的近期RCT评估了从无休克心脏骤停复苏昏迷患者的靶向温度管理(TTM)。结论是，与靶向正常体温相比，在33°C条件下持续24小时的中度低温可获得更高的生存率和90天良好神经系统预后。此外，最新的美国心脏协会指南建议在心脏骤停和IH心脏骤停复苏后后的昏迷成人中使用TTM。尽管有这些证据，TTM仍存在许多不确定性，因此，发展有或没有TTM的替代治疗方法是改善心脏骤停预后的基本要求。
心脏骤停期间的长期缺血导致多种细胞损伤。在达到复苏后后，缺血再灌注损伤(缺血再灌注损伤)引起再灌注组织的氧化应激，导致细胞损伤加剧。最近，一些科学出版物显示，一氧化氮(NO)、氢气、氙(Xe)、一氧化碳、氩气和硫化氢对与缺血再灌注损伤相关的器官损伤有保护作用。一般来说，气体是小分子，具有良好的扩散性，易于穿透细胞膜，靶向不同的细胞器，包括线粒体和细胞核。特别是NO、氢气和Xe在心脏骤停综合征中的细胞保护作用不仅在动物模型中受到了深入研究，在临床应用中也受到了广泛关注。因此，本综述的范围是描述那些已从临床试验过渡到临床应用，并已在患者中使用的选定气体。在此，我们简要介绍心脏骤停综合征的病理生理学，并对近期文献中关于NO、氢气和Xe的生物医学研究进展进行综述。（短时间内，氢气的医学研究获得了这样的地位，值得庆贺。因为硫化氢和一氧化碳在基础研究方面不仅早于氢气，而且在机制研究方面远远高于氢气。但在临床研究这个方面，氢气实现了弯道超车。并可能会早于一氧化氮更早进入临床应用。）
二、心脏骤停后综合症
心脏骤停综合征被描述为一种独特而复杂的病理生理状况，涉及全身组织缺血再灌注损伤、脑损伤、心肌功能障碍等。
所有与心脏骤停综合征相关的临床和生物学表现都推定归因于包括大脑和心脏在内的重要器官的缺血再灌注损伤。伴随氧债的全身缺血再灌注损伤导致细胞介导免疫反应的广泛激活、血管内皮损伤、高凝和免疫抑制。已经观察到，早在心脏骤停发生后3小时，血流中就出现各种细胞因子的急剧升高。几种细胞因子在非存活者中的升高幅度大于存活者。因此，有人提出心脏骤停综合征的病理生理学与脓毒症有几个相似的特征。心脏骤停后器官损伤的原因可能包括白细胞活化增加、细胞因子产生上调、细胞内心脏骤停钙离子超载、线粒体功能障碍和过度活性氧的产生。过多的活性氧产生导致DNA损伤和脂质过氧化，最终导致坏死、凋亡和坏死的增加。令人信服的证据表明，线粒体作为缺血再灌注损伤的效应器和靶点起着至关重要的作用。事实上，线粒体被认为是脑缺血最易受影响的亚细胞靶点之一。功能失调的线粒体电子传递链(METC)可导致电子“泄漏”现象，减少游离氧，并利用氧作为普遍存在的电子供体(底物)来产生活性氧。来自临床前研究的大量证据表明钙素后常氧治疗可改善神经损伤、组织学神经元细胞死亡和脑代谢。
心脏骤停后脑损伤包括心脏骤停期间和/或复苏后不久因全身缺血引起的缺氧性神经元变性，以及心脏骤停后数小时或数天内发生的迟发性神经变性。在对全局性缺血应激的反应中，不同的细胞(包括白细胞、内皮细胞和活化的血小板)会释放多种细胞因子/趋化因子、粘附分子和活性氧。活性氧异常产生导致细胞膜脂肪酸的损伤，导致细胞膜通透性增加和血脑屏障(BBB)的破坏。细胞膜损伤和血脑屏障破裂导致细胞肿胀和脑水肿，进而导致脑缺血进一步加重。心肺复苏期间或后不久的低灌注会导致氧供需不匹配，导致继发性缺氧。复苏后后迟发性神经退行性变涉及多种复杂的机制，包括细胞毒性自由基的产生、神经元兴奋性、凋亡信号通路的激活、细胞内心脏骤停钙离子溢出和线粒体功能障碍等。海马、大脑皮层等脑缺血易感区域的神经元细胞损伤在缺血发生后数小时内不可逆转，需要早期治疗干预。值得注意的是，一些证据表明，复苏后后的大脑功能可以间接保存，支持受损器官而非大脑自身的稳态。
在冠状动脉血流正常或接近正常或非心肌病的情况下，大多数心脏骤停综合征表现出广泛的左心室壁运动异常，是短暂和可逆的。这种现象最近被认为是复苏后成功后过早死亡的一个主要原因。临床研究表明，右心室或双心室功能障碍可导致复苏后术后不良预后。因此，血流动力学稳定对于维持充足的脑血流和防止迟发性神经元损伤尤为重要。
三、气体作为心脏骤停综合征治疗工具的研究进展
鉴于支持低温和其他传统方法的临床证据有限，最近的临床前研究已经集中在可立即增加复苏后后神经保护的替代策略。人们对可能使用的吸入气体如NO、氢气和Xe给予了极大关注，这些气体对心脏骤停综合征相关的器官损伤具有细胞保护作用。肺的主要功能是充当气体交换器，让氧气从吸入的肺泡气体扩散到血液中。然后，血液将氧气运送到组织，以协助细胞线粒体氧化磷酸化过程。吸入气体是一种独特的药物输送途径，不同于静脉或口服给药，它允许吸入气体分子从肺直接进入动脉循环系统。可以想象，循环细胞在通过肺毛细血管时直接暴露在气体中，在细胞到达再灌注的外周组织(大脑和心脏)前，它们可能与吸入的每种气体通过某种机制发生相互作用。
氢气治疗心脏停搏后综合征的最新进展
室温下氢气是一种无色、无味、无毒的气体。氢气可在空气中爆炸，其可燃烧体积浓度范围为4.0-75.0%，在氧气中爆炸极限为4.0- 94.0%。氢气的燃点(527°C)高于汽油(500°C)，在标准压力条件下难以自燃。这些证据表明，当其浓度<4%，氢气在日常生活中是相对安全的。使用吸入氢气来减少缺血损伤已成功应用于几种啮齿类动物模型，如卒中、急性心肌梗死(MI)和心脏骤停。因此，临床试验研究显示，在急性心肌梗死和心脏骤停患者中使用氢气是有益的。
虽然氢气的保护机制尚未完全确定，但许多专家认为其保护作用是基于直接作用于活性氧的抗氧化特性。线粒体呼吸链、黄嘌呤氧化酶、NOS解偶联以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶家族是活性氧的重要来源。活性氧包括超氧阴离子自由基(·O2-)、过氧化氢、羟基自由基(·OH)、过氧亚硝酸盐(ONOO−)和一氧化氮(NO·)。·O2-被认为是主要的活性氧，主要由金属碳的电子泄漏产生。过氧化氢由·O2-通过超氧化物歧化酶酶转化而成。·OH是一种高活性、有毒的活性氧，是氧化应激的主要原因;·OH在体内没有排毒系统。·OH由过氧化氢或·O2-在Fe2+和Cu+(111)等催化活性金属存在下通过Fenton或Weiss反应生成。·O2-与·NO反应生成ONOO−，ONOO−是一种高活性的氮物种。过氧化氢和·NO引起的氧化应激诱导抗氧化和耐受相关酶的产生，以保护细胞免受氧化应激，如Nrf2。值得注意的是，研究表明，许多抗氧化剂补充剂并不能预防癌症、心肌梗死和动脉粥样硬化，相反，反而会导致死亡率增加。因此，经典抗氧化剂存在副作用的这一认识对于开发更有效、安全的抗氧化剂治疗活性氧相关疾病非常重要。理想的抗氧化剂应该减轻过度氧化应激，而不干扰氧化还原稳态。换句话说，一个理想的分子可以同时减少强氧化剂如·OH，同时保持信号分子如过氧化氢。临床前研究表明，氢气可以特异性地猝灭有害的活性氧，如·OH和ONOO−，同时维持其他活性较低的活性氧。图3显示了氢气对心脏骤停综合征有益的潜在机制。然而，氢气的有益作用的更精确的机制仍然难以捉摸。
图3 氢吸入改善心脏停搏后综合征预后的潜在机制。
2007年，Ohsawa等人发现，在培养的细胞中，氢气通过选择性地降低高细胞毒性活性氧(如·OH和ONOO−)，作为一种抗氧化剂，2-4%的氢气在体内对缺血再灌注损伤具有细胞保护作用。此外，在体外实验中，氢气不能与稳定的低活性活性氧如过氧化氢、·O2-和·NO发生反应。在心肌梗死大鼠模型中，在冠状动脉结扎后5分钟开始，并在再灌注后持续60分钟，2% 氢气吸入可减少梗死面积并抑制左心室重构。作者证实了氢气以不依赖血流的方式扩散到心肌缺血组织中，提示吸入后氢气立即迅速溶入血液，甚至在缺血区域也有极好的扩散潜力。另一研究组报道了氢气对急性心肌梗死犬模型心肌IR损伤的抑制作用。此外，对经皮冠状动脉介入治疗的急性心肌梗死患者吸入氢气预防再灌注损伤的安全性和有效性也进行了评估。单中心,非盲、试点研究,吸入1.3%氢气不会降低在急性心肌梗死急性期后梗塞大小。然而,左心室中风卷评估磁共振成像(MRI)在6个月相比,发现只在心肌梗死后1周氢气吸入组出现显著改善。表明氢气吸入可安全地用于急性心肌梗死患者，并可抑制梗死后6个月不利的左心室重构。
Hayashida等人证明，在心肺复苏开始时吸入2% 氢气，并在复苏后后连续吸入2小时，可显著改善伴有室颤的心脏骤停大鼠模型的预后。吸入氢气，可防止复苏后后左室舒张末期压升高和心肌损伤，并抑制全身炎症反应。复苏后后72 h的存活率在对照组为31%，低温和氢气组均为69%，在联合治疗(吸入2% 氢气 + 低温)组甚至更高为77%。此外，同一研究组测试了复苏后后在常氧条件下给予氢气的益处，这被认为是临床应用的必要条件。在这项研究中,开始复苏后吸入1.3%氢气26% 氧气,持续了2 h。对照组7天存活率是38%, 氢气组71%，氢气联合低温治疗为86%。在心脏骤停 /CPR后7 天, 氢气改善了Y-maze试验评定的运动活动和特殊记忆。免疫组化研究表明，单独氢气吸入或联合低温可抑制复苏后后7天海马神经元损伤。这些结果表明，复苏后后吸入氢气与低温对改善心脏骤停综合征大鼠的神经预后同样有效，而联合治疗则具有相加效应。Nemeth等人进一步表明，在仔猪缺氧缺血性脑病模型中，2.1% 氢气作用4 h可降低氧化应激，改善神经恢复。此外，Cole等人在猪新生儿循环骤停模型中证实了吸入氢气对体外循环后神经损伤的保护作用。
在一项单中心、前瞻性、开放标签的单臂研究中，Tamura等人证明了意识水平≤8分格拉斯哥昏迷评分、收缩压≥90 mmHg(不考虑是否使用血管加压药物)的昏迷患者复苏后后吸入氢气的安全性和可行性。在本研究中，患者在33-36°C的温度下，使用呼吸机接受2%的氢气治疗18小时。独立数据监测委员会的结论是，本研究中没有任何不良事件可归因于吸入氢气。本研究的结论是吸入氢气在心脏骤停综合征患者中是可行且安全的。目前，一项II期、多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验正在进行中，以验证氢气吸入对心脏骤停患者的疗效(标识符:UMIN000019820)(120)。
参考文献
Inhaled Gases as Therapies for Post–心脏骤停 rdiac Arrest Syndrome: A Narrative Review of Recent Developments.Front. Med., 14 January 2021
免责声明：本文转载自《氢思语》，作者孙学军教授，版权归原作者所有。转载此文是出于传递更多信息之目的，文章观点仅代表作者本人，并不意味着纳诺巴伯氢友会赞同其观点或证实其内容的真实性。若内容涉及健康建议，仅供参考勿作为健康指导依据。
温馨提示：根据《食品药品监督管理条例》，氢气不能替代药物治疗。