临床综述：IgG4 相关性硬化性胆管炎
IgG4 相关性疾病（IgG4-RD）是一种免疫相关的全身性疾病，除胰腺外，胆管也是经常受累的靶器官之一（主要表现为硬化性胆管炎）。来自日本的 Zen 等就 IgG4 相关性硬化性胆管炎（ISC）的进展进行了系统综述，发表于近期的 J Gastroenterol 杂志上。
IgG4-RD 的胆胰表现
IgG4-RD 可出现多个器官受累，以胰腺炎（1 型自身免疫性胰腺炎）最为常见（60% 左右），其次为涎腺炎（34%）、间质性肾炎（23%）、泪腺炎（23%）和主动脉周围炎（20%），95% 以上的 IgG4-RD 患者至少出现上述表现中的一种。胆管受累居第 6 位（13%），主要见于胆总管胰腺段及下段，近端胆管（肝门部胆管及肝内胆管）受累可能性相对较小。
ISC 的发生与 1 型自身免疫性胰腺炎（AIP）密切相关，单独的下段胆管 ISC（不合并胰腺炎）十分罕见，提示胆总管下段受累可能与胰腺炎症浸润有关。
临床特征
与传统的自身免疫性疾病不同，ISC 在男性中更常见（男女比例 4：1），90% 以上的患者在 60 岁以后被诊断为 ISC。约 20% 的患者合并哮喘、鼻窦炎、药物过敏等过敏性疾病，15% 的 IgG4-RD 患者合并甲状腺功能减退和 / 或桥本氏甲状腺炎。
ISC 患者通常表现为梗阻性黄疸，尤其是合并胰腺炎者。对于多器官受累或出现非特异性腹痛的患者而言，胆管受累常在影像学检查中不经意间发现，因而与原发性硬化性胆管炎（PSC）不同，后者常在晚期出现肝硬化时才被发现。
血清 IgG4 升高是诊断 ISC 敏感性及特异性最高的实验室检查。其他血清学异常包括：IgG 升高（～60%）、高γ- 球蛋白血症（～50%）、抗核抗体阳性（～40%）、嗜酸性粒细胞和 / 或 IgE 升高（～30%）及类风湿因子升高（～20%）。抗线粒体抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体阳性并不常见。
影像学检查
影像学检查是诊断 ISC 的重要手段，包括超声、CT、磁共振（MR）、经内镜逆行性胆管造影（ERC）、胰管内超声（IDUS）及经口电子胆道镜（PVCS）等。根据胆道狭窄的程度及部位不同，ISC 的影像学表现可与 PSC、胆管癌及胰腺癌相似。
1. 超声
由于 ISC 主要表现为黄疸，大部分患者首先进行超声检查来判断是否存在胆道梗阻。
2. CT/MR
一旦怀疑胆管狭窄，CT 及 MR 有助于明确胆胰系统的异常（图 1）。磁共振胆管成像（MRC）能提供更多信息，不但包括胆管狭窄的部位、分布及程度，使用增强 MR 还能发现胆管壁增厚及强化异常等情况。
合并 AIP 的患者，其胰腺的影像学检查常具特征性（弥漫性肿大、胰腺周围「胶囊样」包壳、主胰管不规则狭窄），此时，应首先关注胰腺改变。此外，CT/MR 还有助于发现腹部其他受累器官（肾脏、主动脉、淋巴结等）的改变。
支持 ISC 的影像学改变有：多处局灶性胆管狭窄，胆管壁显著增厚（平均厚度达 4.9 mm），外缘光滑，管腔变窄，动脉晚期及延迟期表现为均质强化，同时存在胆囊壁增厚，而无血管浸润。
如狭窄呈非对称性、长度大于 12 mm、边缘模糊不清，且存在静脉期强化，则更支持胆管癌。当 ISC 同时出现肝内及肝外胆管受累时，需与 PSC 鉴别，更支持 ISC 的证据为：多处局灶性狭窄，胆管壁呈单层增厚，长度大于 2.5 mm，胆管改变呈连续性，胆囊壁弥漫性增厚，无肝脏实质改变。
图 1 ISC 的影像学表现
案例 1. 近端 ISC 并 AIP：A 为增强 CT 显示肝门部周围胆管管壁增厚、强化（黑色箭头）及胰头周围条纹征（白色箭头）；B 为 MRC 显示肝门部周围胆管严重狭窄伴上方胆管扩张（粗箭头），远端胆管局灶性狭窄及主胰管不规则狭窄（细箭头）。
案例 2. 近端 ISC 合并 AIP：C 为增强 CT 显示肝门部周围胆管管壁增厚、强化；D 为增强 MRI 示肝内及肝外胆管管壁增厚、强化（细箭头），远端胆管局灶性狭窄（粗箭头）。
案例 3. 不合并 AIP 的 ISC：E 为 MR 示肝外胆管长节段性狭窄（箭头）；F 为增强 MR 示肝外胆管管壁弥漫性增厚（箭头）
3. ERC
ERC 在展现管腔病变时优于 MRC，但前者为侵袭性检查，且存在术后胰腺炎风险。ISC 的特征性表现为汇合处狭窄后方出现胆管扩张（>10 mm），而 PSC 的表现则为带状狭窄，串珠样改变、分支呈截断样改变及憩室样外翻改变。
4. IDUS
IDUS 检查中，ISC 表现为胆管壁呈等回声、环周性增厚，边界光滑，上述改变既可出现于狭窄区，又可出现于非狭窄区及胆囊壁，超声内镜也能有相同发现。值得注意的是，上皮内胆管癌亦可出现类似表现。
5. PVCS
ISC 常见表现为血管迂曲扩张，但无局部扩张改变，后者是和胆管癌鉴别（可出现血管局部扩张）的重要指标，此外，经 PVCS 活检也有助于鉴别诊断。
病理学检查
ISC 的主要病理表现为透壁性纤维炎性改变，自黏膜层至浆膜下均匀分布，但不累及上皮细胞及周围腺体。浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞及浆细胞，有时可出现嗜酸性粒细胞，几乎不出现中性粒细胞、脓肿及坏死。
即便是急性发病的患者，也可出现纤维化改变。其中一种特征性的纤维化改变称为席纹样纤维化，即胶原纤维呈不规则席纹样排列。纤维炎性改变在静脉中尤为显著，可出现闭塞性静脉炎，有时炎症也可沿神经分布（图 2）。
免疫组化可见大量的 IgG4 阳性浆细胞，诊断 ISC 的标准为：手术标本 IgG4 阳性浆细胞 >50 个 / 高倍视野，活检标本 IgG4 阳性浆细胞 >10 个 / 高倍视野，IgG4 阳性浆细胞与总的 IgG 阳性浆细胞的比值 >40%。
ISC 主要累及较大的胆管，约 30% 可累及小的分支胆管。小胆管的病理通过肝穿刺活检获得，表现为：汇管区扩张，伴大量淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，肝穿刺活检标本中，可出现中性粒细胞浸润；汇管区周围可出现特征性的席纹样纤维化。
图 2. ISC 的病理表现。A 为大体标本示胆管弥漫性狭窄；B 为完整的上皮下大量浆细胞浸润；C 为胶原纤维呈席纹样改变；D 为淋巴浆细胞性静脉炎（箭头），为闭塞性脉管炎的早期征象；E 为免疫组化示大量 IgG4 阳性浆细胞；F 为免疫组化示大量 M2 型巨噬细胞
诊断标准
目前 ISC 的诊断标准有两种：HISORt 标准（最初为 1 型 AIP 设计）和日本专家提出的另一种标准，两者之间尽管存在细微差别，但大体一致。由于 95% 的 ISC 患者合并 1 型 AIP，且 IgG4 相关性胰腺炎比 ISC 容易诊断，在这些病例中，其诊断主要围绕胰腺炎进行。
对于未合并胰腺炎的患者，血清 IgG4 升高及影像学检查并不能作为充分的诊断依据，需考虑其他器官是否受累及进行组织病理学检查（图 3A、B）。如若病理亦无法给予明确诊断，可以在排除恶性病变后尝试采用糖皮质激素治疗。
鉴别诊断
1. 胆管癌
胆管癌是诊断 ISC 需首先鉴别的疾病，血清 IgG4 常不能完全定夺，当影像学检查也无法鉴别时，需考虑胆管活检及细胞学检查，有时甚至需要试验性糖皮质激素治疗，如治疗 2～3 周后，影像学无明显改善，则应重新思考 ISC 的诊断是否正确。
2. PSC
PSC 患者通常小于 40 岁，且常合并炎症性肠病，尽管胆管造影有助于明确，但病理检查更具说服力。与 ISC 的透壁性纤维化炎症不同，PSC 主要以黏膜损伤为主，表现为溃疡和黄色肉芽肿。闭塞性脉管炎和席纹样纤维化支持 ISC，中性粒细胞浸润和纤维素性胆管腔闭塞更支持 PSC，且 ISC 中 IgG4 阳性浆细胞数量及比例均明显高于 PSC（图 3C、D）。
3. 滤泡性胆管炎
滤泡性胆管炎是另一种淋巴浆细胞性胆管炎，极其罕见，患者几乎无自身免疫相关的血清学改变或其他器官受累。病理学有助于明确，滤泡性胆管炎通常影响肝门周围胆管，其特征性表现为胆管中心的炎症伴淋巴滤泡形成（图 3E），纤维化程度明显低于 ISC。其对激素治疗效果尚不明确。
4. 粒细胞上皮浸润的硬化性胆管炎（GEL）
GEL 是 2 型 AIP 的特征性表现，胰管上皮细胞见大量中性粒细胞浸润，最近有报道表明也可出现于胆管，特别是儿童患者。激素治疗有效，胆管上皮出现大量中性粒细胞浸润，导致上皮形态不规则（图 3F），其他特征包括胆管周围存在向心性纤维化。
5. 非 IgG4 相关性炎性假瘤
肝脏炎性假瘤分为两类：IgG4 相关性（肿块型 ISC）和非 IgG4 相关性（纤维细胞型炎性假瘤），后者主要位于肝脏实质，呈结节性改变，组织学表现为广泛的黄色肉芽肿反应，尽管 IgG4 可上升，但 IgG4 阳性浆细胞比例 <40%。激素治疗效果尚不明确。
6. 肝脏假性淋巴瘤
肝脏假性淋巴瘤患者有时存在肝脏以外的自身免疫性疾病或恶性肿瘤病史，肝脏实质出现孤立或多发炎性结节，常不累及肝门部胆管，组织学上以淋巴细胞浸润为主，IgG4 阳性浆细胞数目正常。
图 3 ISC 的活检结果及鉴别诊断：A 为胆管活检示基质中淋巴细胞及浆细胞浸润，而上皮细胞完好无损；B 为免疫组化示大量 IgG4 阳性浆细胞；C 为肝脏活检示汇管区淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，箭头示轻度受损的胆管；D 为免疫组化示大量 IgG4 阳性浆细胞；E 为滤泡性胆管炎中密集的淋巴细胞浸润伴大量淋巴滤泡形成；F 为 GEL 中上皮内大量中性粒细胞浸润及胆管周围纤维化（箭头）
治疗及预后
ISC 的治疗原则与 1 型 AIP 基本相同。大剂量激素（30～40 mg/d）能获得快速且持续的缓解（图 4A），极少数难治性 ISC 可能对激素无反应（图 4B）。
图 4 糖皮质激素对 ISC 的疗效 A 未经过两周的激素治疗，胆管损伤明显改善（左为治疗前，右为治疗后）；B 为难治性 ISC 的胆管造影（左为治疗前，中间为 1 月后，右为 4 年后）
亚洲国家推荐疾病缓解后，激素用量经过数月的逐步减量，最终减至 2.5～10 mg/d 的维持量，至少维持 1～3 年；而西方国家则建议以 5 mg/ 周的速度减至 0 后，迅速停药。
一项回顾性研究显示，激素维持治疗者复发率略高于无维持治疗者。30～50% 的患者在减量过程中或停药后出现复发，特别是在最初的 2 年内。复发的危险因素包括：IgG4 水平上升、近端胆管狭窄等。复发后，采用大剂量激素能获得较好疗效，其他治疗包括硫唑嘌呤、骁悉等免疫抑制剂，但目前尚无可信数据证实其有效性。
利妥昔单抗被认为是治疗 IgG4-RD 最有潜力的药物，可应用于无法耐受大剂量激素或高复发风险的患者中。目前有两种方案：1. 375 mg/（m2 体表面积 * 周），治疗 4 周，此后每 2～3 月治疗一次；2. 每隔两周给予 1000 mg。两种方案的缓解率相近，但后者的复发率略高。
目前尚不明确 ISC 发展为肝硬化的速度，有研究显示，5 年内，53 例 ISC 患者中 4 例出现门脉高压症和肝硬化。ISC 与恶性肿瘤的关系也是需要研究的另一个问题，近期有研究表明，在最初的 3 年内，IgG4-RD 患者的恶性肿瘤发病率并无明显上升，但仍需更长随访时间的研究表明是否存在累积效应。
综上所述，ISC 作为一种特殊的硬化性胆管炎，已引起越来越多的关注，未来仍需更多研究探讨其长期结局及最佳治疗方案。
编辑： 罗妍