中医药防治肺动脉高压的研究进展

肺动脉高压(PAH)是以肺血管重建为主要病理改变的肺血管增生性疾病,美国胸科医师学会(ACCP)发布的有关PAH诊断和治疗的循证医学临床实践最新指南中将其定义为平均肺动脉压25mmHg(1mmHg=0.133kPa)、毛细血管压或左房压15mmHg。PAH分为原发性(PPH)和继发性(SPH)2种,生存期2~5a,早期诊断和治疗干预是改善患者预后的重要措施,笔者就近年来肺动脉高压发病机制和中医药防治肺动脉高压治疗进展综述如下。1PPH的病因与发病机制11PPH细胞学重症肺动脉高压可以依据参与血管重塑的主要细胞类型进行组织学划分。慢性低氧介导的血管重塑表现为血管平滑肌细胞肥厚和增生。相反,各种类型致丛性肺动脉病如PPH、胶原血管病性重症肺动脉高压、门脉高压、HIV相关重症肺动脉高压主要表现为内皮细胞明显增生,PPH患者多数丛样病变及向心性内皮细胞为单克隆细胞系,而继发性肺动脉高压患者相应病变部位无一呈单克隆方式生长。近年有人推测PPH实际上是肺动脉内皮细胞瘤,与原癌基因有关。丛样病变部位内皮细胞细胞核大、体积大,形成一个球形结构[1],呈现内皮素、5-脂质氧合酶(5-LO)、5-脂质氧合酶活化蛋白(FLAP)、血管内皮生长因子(VEGF)异常表达及前列腺素合成酶表达减少。12细胞钾通道与PPH最近发现PPH患者肺动脉平滑肌细胞处于相对去极化状态,而且具有较高的细胞内钙水平[2],电压依赖的钾通道阻滞剂不能提高PPH患者平滑肌细胞内钙水平。进一步研究证实PPH患者肺动脉平滑肌细胞存在钾通道功能障碍。食欲抑制药物右芬氟拉明通过抑制平滑肌细胞电压依赖的钾通道介导离体灌注鼠肺血管收缩,并抑制血小板生成干细胞(巨核细胞)钾通道,促进血小板释放血清素等机制诱发肺动脉高压。综合考虑食欲抑制药物右芬氟拉明抑制平滑肌细胞、巨核细胞钾通道并促进血小板释放血清素以及PPH患者存在肺动脉平滑肌细胞钾通道功能障碍,提示PPH患者根本缺陷很可能是肺动脉平滑肌细胞和血小板存在1个或多个钾通道异常。婴儿持续性高胰岛素血症和低血糖症是由于功能性腺苷三磷酸敏感钾通道缺失引起胰岛素分泌增多所致,而胰岛细胞决定胰岛素释放与控制肺动脉平滑肌细胞紧张性机制非常相似,因而有人提出基因缺陷可能是导致钾通道缺失从而引起疾病的原因。13原位血栓形成肺血栓的形成可能与肺血流状态、炎症反应、凝血及纤溶功能异常有关,血栓的形成可作为机械因素参与肺动脉高压的形成,同时肺循环中血小板激活,可以释放大量的生物活性物质:TXA2、PDGF及花生四烯酸产物,引起肺血管收缩和细胞增殖,从而参与肺动脉高压的形成。有些PPH患者可以形成广泛非阻塞性中心肺动脉血栓,提示肺血管内局部促凝状态可以大大增强。然而PPH患者肺细小动脉内原位血栓形成可能是内皮损伤的结果,血小板激活和血管活性物质释放可能启动或维持了许多患者的疾病过程[3]。以上各点均提示凝血系统功能改变是PPH发病机制中的一个环节。14递质与PPH的发生141一氧化氮(NO)、内皮素(ET)与肺动脉高压NO和ET-1是重要的血管调节因子,NO通过抑制平滑肌细胞增生、收缩以及血小板聚集而维持血管通畅,而ET-1是迄今为止所发现最强的血管收缩因子。已有研究表明,肺动脉高压患者和实验性肺动脉高压血管壁ET-1产生增多而NO产生减少。血管内皮细胞NO合成酶(NOS-)是NO合成的关键酶,研究证实具有严重形态异常的肺动脉高压患者肺动脉NOS-表达减少,实验性肺动脉高压中也有同样现象。NOS-基因突变鼠表现为肺动脉压升高,对乙酰胆碱的血管舒张反应受损,提示NOS-在维持正常血管