【衡道丨探案】揭秘篇：结内与结外病变（十八）
我们描述「案情」，请你负责「侦破」。
图像千差万别，你有火眼金睛；
病情错综复杂，你有深思熟虑。
读懂每一张切片背后的故事，
看清每一个细胞隐藏的真相，
病理界的福尔摩斯就是你。
「案情」回顾
病例一
描述信息
会诊病例：左上臂淋巴结，男，45岁。
镜下所见
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病例二
描述信息
男性，55岁，两个月前无明显诱因出现咳嗽，无胸闷胸痛，无发热盗汗，无头晕头热，无呼吸困难，无心悸气短。外院查胸片提示右前纵隔肿瘤。既往史：胆囊、阑尾切除术后。
肉眼观察
「纵隔肿物+部分肺」：灰黄灰红肿块一枚，大小8.0×7.0×3.0cm，切面灰白灰黄，质硬；局部粘连部分肺组织，大小6.0×3.8×1.5cm，一侧布满缝钉。
镜下所见
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案件发布时，共有138位老师参加投票，投票结果如下：
病例一
1、炎症性病变（2票，占1%）
2、IgG4相关硬化性疾病（35票，占25%）
3、朗格汉斯组织细胞增生症（36票，占26%）
4、软组织的纤维组织细胞肿瘤（15票，占11%）
5、皮病性淋巴结炎（45票，占33%）
6、其他（5票，占4%）
病例二
1、机化性肺炎（5票，占4%）
2、IgG4相关硬化性疾病（73票，占4%）
3、朗格汉斯组织细胞增生症（34票，占25%）
4、淋巴组织增生性疾病（19票，占14%）
5、其他（9票，占7%）
说明：选项百分比结果采用四舍五入计算，存在一定误差。
谜底揭晓及讨论
病例一免疫组化
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免疫组化结果汇总
病例二免疫组化
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免疫组化结果汇总
病理诊断
病例1+病例2：结合形态及免疫组化结果，符合窦组织增生伴巨淋巴结病（Rosai-Dorfman病）。
讨 论
瑞金医院病理科
规培医生、硕士
王雪
为何两个看似不同的病例的诊断是同一个病？为何同一个病可以表现两种形式？
两者相似而不同之处又在哪里？
病例1与病例2不同之处：病例1是发生在淋巴结内的病变，病例2发生在结外纵隔的病变。病例1的低倍镜下可见到大量淡粉染区域破坏淋巴结结构，残留少量的滤泡样结构。病变组织侵犯至结外脂肪组织，淋巴结被膜稍增厚。病例2是淋巴结外病变，低倍镜下可见肺组织内实性区呈现淡粉染，其间有少量淋巴滤泡形成。
病例1与病例2相同之处：高倍镜观察，两病例的病变细胞均为大量组织细胞，细胞体积大，形态不规则；胞核空泡状，核仁隐约可见；胞浆丰富透明，部分组织细胞胞浆内可见小淋巴细胞进入。间质中有大量成熟的，无异型的淋巴细胞及浆细胞，伴随间质大量纤维化。核分裂像罕见，Ki67极低，未见嗜酸性粒细胞，无坏死。
基于以上形态学，小伙伴们是否秒杀了这个诊断呢？
是的，就是窦组织细胞增生伴巨淋巴结病（Rosai-Dorfman病）。下面，我们一起来认识一下Rosai-Dorfman病吧！
窦组织细胞增生伴巨淋巴结病
（Rosai-Dorfman disease）
定义：
窦组织细胞增生伴巨淋巴结病（RDD）是一类原因不明的良性（自限性）组织细胞增生性疾病，其特征性的形态学表现为组织细胞增生伴淋巴细胞伸入（emperipolesis），且组织细胞强阳性的表达S-100抗原。
临床特征：
Rosai-Dorfman病由法国病理学家Paul Destombes于1965年首次描述[1]。1969年，Rosai和Dorfman两个人对本病进行了临床病理研究[2],并正式命名为Rosai-Dorfman病。RDD发生的年龄跨度大，中位年龄为20.6岁，男性多见，大多数以淋巴结无痛性肿大就诊，病程长，进展缓慢，预后好[3]。结外组织也可以受累，受累部位包括：软组织、皮肤、上呼吸道、胃肠道、乳腺、鼻窦[4]、中枢神经系统[5] 及骨[6]等,尽管几乎所有器官都可能受累，但近90％的RDD患者有颈淋巴结受累。
大体检查：
病变淋巴结明显增大，多个淋巴结可相互融合呈巨块。淋巴结被膜增厚及纤维化。切面呈灰黄色结节状或均一状，质中（图1）。
图1：RDD大体结构，淋巴结明显增大，多个淋巴结可相互融合。淋巴结被膜增厚及纤维化。切面呈灰黄色均一，质中。
形态学特征：
早期淋巴结结构尚存在，淋巴结被膜增厚及纤维化，并累及结外软组织（图2）。
淋巴窦明显扩张致淋巴结结构紊乱，窦内充满了淋巴液，以及混合性细胞成分，有淋巴细胞，浆细胞和组织细胞等。
特征性表现是见到体积大的、细胞浆内含有较多小淋巴细胞的组织细胞，即淋巴细胞的伸入或穿入（emperipolesis）（图3-4），结外病变的淋巴细胞自然进出可能不太明显。
组织细胞体积大，形态不规则，细胞核为圆形或卵圆形，呈空泡状，可见清楚的中位核仁，细胞胞质丰富，嗜酸性，有的可见胞质内的空泡，「伸入」的细胞通常是淋巴细胞，浆细胞和红细胞，可见核碎裂核脂质等。
核分裂像罕见，嗜酸性粒细胞罕见，一般无坏死。
随着疾病的进展，淋巴结构部分或者完全被增生的组织细胞所取代，最终发生纤维化。
图2：低倍镜下正常结构被破坏，间质纤维化伴大量淋巴细胞浆细胞浸润。
图3：核仁明显的组织细胞内可见穿入的淋巴细胞和浆细胞（箭头为组织细胞）。
图4：明显的伸入或穿入（emperipolesis）现象。
免疫表型：
具有特殊形态的组织细胞呈S-100强阳性表达（核+胞质）（图5-6）。
表达多种单核细胞/巨噬细胞相关抗原，如CD68/KP1，CD68/PGM-1，CD163等。
多数病例表达AAT和ACT，还表达DRC-1，少数病例表达CD4和CD30。
不表达CD1α和Langerin。
图5：S-100（核+胞质）的强阳性表达（箭头所示）。
图6：S-100（核+胞质）的强阳性表达，可见胞浆内伸入淋巴细胞。
基因检测：
Rosai-Dorfman病的发病机制一直是学者争论的难点，它是一种反应性过程吗？2017年有学者提出Rosai-Dorfmandisease病例中可以检测到MAP2K1 L115 V突变[7]。BRAF V600E突变是组组织细胞增生中最常见的突变，RDD和朗格汉斯组织细胞增生症都可以发生BRAF V600E突变[8]。
治疗及预后：
大多数病例痊愈，而且无需治疗，是可以自行消退惰性病程；偶尔出现多脏器损害，需要做相应的治疗；放化疗不敏感，手术治疗仅适用于解除肿瘤对重要脏器侵犯所造成的威胁。近年来也开始使用免疫抑制剂（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤）或基于其他组织细胞病的治疗方法（干扰素和克拉屈滨）[9-12]。
鉴别诊断：
1、反应性的窦组织细胞增生
淋巴窦内的组织细胞与其他部位的巨噬细胞相同，细胞大，核大或中等大小，外形不规则，呈空泡状，低核浆比，其最基本功能是吞噬功能，如图7所示：炎症病变中的组织细胞内也可以出现所谓的淋巴细胞的「伸入」现象，切不可因为一个现象而诊断一种疾病，这需要我们「镜下一盘棋」，具体的病例具体分析。鉴别点：
反应性的窦组织细胞增生中，可见窦内组织细胞吞噬红细胞或细胞碎片现象，但不见真正的淋巴细胞伸入现象。免疫组化仅见个别S-100+细胞散在分布。无明显淋巴结被膜的增厚和纤维化。形态上增生的组织细胞形态「温和」，无核分裂像（与黑色素瘤，间皮瘤，间变性大细胞淋巴瘤累及淋巴窦鉴别的主要特征）。
图7：炎症病变中可见组织细胞吞噬淋巴细胞。
2、Langerhans细胞组织细胞增生症（LDH）
LDH的病变细胞出现在淋巴结的副皮质区，而非窦内。瘤细胞中等大小，形态一致，细胞核呈咖啡豆样，单核或多核巨细胞数量少通常有大量的嗜酸性粒细胞，无浆细胞，也不见淋巴细胞伸入现象。电镜中可见Birbeck颗粒。
虽然在鉴别诊断中总是需要把Birbeck颗粒写出来，但是在实际工作中，遇到组织细胞增生性的病变时，我们不可能去做电镜，最接地气的就是免疫组化。LDH相对典型的免疫表型为S-100+，CD1α+，Langerin+。RDD是不可以有CD1α和Langerin阳性表达的。
图8：肺内的LDH，可见大量嗜酸性粒细胞伴随。
3、恶性黑色素瘤转移
RDD免疫表型中S-100弥漫阳性这一现象需与淋巴窦内的其他恶性肿瘤相鉴别，比如恶性黑色素瘤。鉴别要点：恶黑的瘤细胞异型性明显，核分裂像易见。细胞可呈：上皮样、短梭形、胖梭形、细长梭形、怪异形、印戒样、气球样。细胞大小不一，小者如淋巴细胞，大者可表现为多核巨细胞。细胞质可呈：嗜酸性、嗜碱性、泡沫样、空泡状、透明、横纹肌样、富色素、少色素、无色素。细胞核可呈：圆形、椭圆形、八字核、不规则形，并见核沟、折叠、核内假包涵体、大嗜酸性核仁、小核仁。免疫表型：S-100+，HMB45+，MelanA+，SOX10+。
图9：9张恶性黑色素瘤的不同镜下形态。
4、IgG4相关硬化性疾病
RDD的间质中大量的浆细胞浸润及纤维化反应，需要与IgG4相关硬化性疾病相鉴别。大多数学者认为RDD是一类自身免疫性疾病，并且提出了IgG4亚型的RDD，可以表现IgG4相关疾病的特征[13-15],但IgG4相关硬化性疾病有特定的诊断标准，如下：
大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；
组织中浸润的IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个；
席纹状纤维化和闭塞性静脉炎可增加病理诊断的特异性；
血清IgG4水平>135 mg/dL。
5、皮病性淋巴结炎（DPL）
发生于任何年龄，往往临床表现为全身无痛性淋巴结肿大，伴有阵发性剧烈瘙痒，全身性红皮病，皮肤黑色素沉着，常因淋巴结肿大就诊。病例一可见少量色素，易误诊为DPL。DPL具体形态学表现如下：
DPL初期淋巴结病变主要见于窦及副皮质区，皮质髓质尚存。
随着进展，副皮质区扩大增生，融合成结节状分布的特征性淡然区，其间可见胞质丰富的大细胞。
大细胞胞界不清，胞质空亮，核细长、扭曲、分叶状、染色质细腻。
多数为指状突细胞（特征性细胞）、朗格汉斯组织细胞及吞噬细胞，伴有浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润。
胞质黑色素和脂质空泡沉积。
IHC分别表达对应的标记。
6.其他鉴别诊断
嗜血综合征（HPS）也可以出现类似RDD的的形态，特别是发生在儿童的家族性患者，但HPS以播散性疾病以及侵袭性临床经过为特征，因此，临床表现有助于鉴别诊断。其他诱导组织细胞增生的感染性疾病（如结核）也应予以鉴别，但RDD内少见真性肉芽肿和坏死。
病例反思与小结：
病例1和病例2发生在不同部位，两者看似不同，实质均为组织细胞增生性病变，均呈现破坏性的生长模式，但是细胞无明显异型性。组织细胞体积大，形态不规则，细胞核为圆形或卵圆形，呈空泡状，可见清楚的中位核仁，细胞质丰富，嗜酸性，有的可见胞质内的空泡（图4）。两例均可见「伸入」现象，「伸入」的细胞是淋巴细胞，浆细胞，但是伸入现象并不是特别明显。我们在诊断RDD的过程中，往往很依赖找到特征的「伸入」现象。但是实际工作过程中，我们会发现，「伸入」现象并没有我们想象的那么容易见到，尤其是发生在结外的RDD，其「伸入」现象更不明显，这就需要我们仔细查找。找不到也不影响RDD的诊断，再回顾这两个病例，组织细胞增生性的病变是可以确定地，两例的病变组织细胞呈S-100强阳性表达（核+胞质），S-100的表达间接的勾勒出我们肉眼并不易识别的「伸入」现象（图5），同时表达了其他组织细胞的标记，且CD1α和Langerin阴性，其间质有大量的纤维化，尤其病例2的纤维化更明显，更支持的RDD的诊断。
作为一个病理医生，仅根据镜下的组织结构和细胞形态，做出一个诊断就可以满足了吗？作为一名合格的病理医生，是要求我们必须从临床信息的了解，大体形态、组织结构和细胞形态的确认，以及对生长方式、伴随现象的观察，必要时需要做免疫组化和基因检测辅助才能做出最终的病理诊断！
这样是不是就可以满足临床患者需求了呢？其实，我们在日常的工作中，经常会遇到患者拿着报告问：医生，这个报告是什么意思？这个毛病要怎么治疗？估计大多数的病理医生会选择让患者去找临床医生沟通相关治疗情况。但是，我想说明的是，作为一个优秀的病理医生不仅仅会做一个诊断，更需要了解这个疾病的前世今生、预后和治疗。如果这位RDD的患者来询问你该怎么治疗时，你可以大声的告诉他：RDD中大多数病例是可以自愈的，而且无需治疗，是可以自行消退的惰性病程；偶尔出现多脏器损害，需要做相应的治疗；放化疗不敏感，手术治疗仅适用于解除肿瘤对重要脏器侵犯所造成的威胁。近年来也开始使用免疫抑制剂（甲氨蝶呤，硫唑嘌呤）或基于其他组织细胞病变的治疗方法（干扰素和克拉屈滨）。患者会惊叹道：哇塞！这位医生小姐姐（小哥哥）不仅颜值高，而且懂得还那么多！好厉害！
总 结
RDD是一类原因不明的良性（自限性）组织细胞增生性疾病，其特征性的形态学表现为组织细胞增生伴淋巴细胞伸入（emperipolesis），且强阳性的表达S-100抗原。我们已经一起学习了RDD的临床特征、大体检查、形态学特征、免疫组化、基因检测和治疗预后，你是否对RDD有了更深一步的认识呢？你是否对「病理没有难和不难，只有会与不会」这句话有了更深一步的了解呢？你是否能在下次遇到RDD时做到秒杀诊断呢？（灵魂三拷问）
病理诊断之难和病理诊断责任之重不言而喻，病理诊断之路漫漫其修远兮，吾辈将上下而求索！
参考文献
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