远隔缺血适应防治缺血性脑血管病 中国专家共识（2）
二、RIC作用机制概述
基于RIC在心肌保护和神经保护研究领域的广泛研究和应用，相关作用机制的研究也主要集中于上述研究领域。研究发现，RIC的保护作用存在两个阶段的保护时间窗，第一阶段在RIC后立即发生，持续时间2~3 h；第二阶段发生在RIC 后12~24 h，可持续48~96 h，甚至更长时间；其中，第一阶段的保护作用与RIC过程中产生的内源性物质（如腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素等）的改变相关，而第二阶段的保护作用则可能与内源性物质释放，介导细胞内蛋白质合成和基因调控相关。上述保护过程涉及介质、受体、基因表达等多个环节，RIC发挥保护作用的机制大致可分为以下三类：体液调节机制、神经传导调节机制和免疫炎症调节机制。
1. 体液调节机制：
与持续性缺血导致损伤不同，RIC诱导产生内源性保护作用的关键在于对某一脏器或组织进行反复多次缺血和再灌注，且每次缺血的程度尚不足以引起不可逆性损伤。因此，短暂性血流阻断后的再灌注被认为是诱导RIC内源性保护作用的经典过程。研究表明，组织缺血时可产生具有抗缺血损伤作用的体液分子或可溶性物质，如一氧化氮、腺苷、缓激肽、血管内皮生长因子等，这些物质在血流再灌注后可循环至全身，在RIC内源性保护作用中发挥着重要作用。此外，RIC可刺激局部血管内皮细胞释放细胞囊泡，囊泡中的蛋白或者miRNA随血液循环到达脑组织，作用于脑组织靶细胞，调控其生物活性，发挥脑保护作用。
2.神经传导调节机制：
对肢体RIC研究发现，应用六烃季铵等神经节阻滞剂、切断动物的肢体神经以及通过基因手段抑制脑干迷走神经节神经元等方式阻断神经信号传导，能够显著减弱肢体RIC 的保护作用，由此可推测神经传导在肢体RIC的内源性保护作用中也发挥着重要作用。另有研究表明，刺激某一诱导RIC的脏器或组织的神经传导通路，也可促使局部产生腺苷、缓激肽、降钙素基因相关肽等体液物质，这些物质与RIC所产生的抗缺血损伤体液分子基本一致。因此，神经传导机制与体液机制可能存在相互交叉和重叠。
3.免疫炎症调节机制：
动物实验和临床研究均表明，RIC可抑制前炎性反应、促进抗炎性基因和抗凋亡基因的转录，减轻免疫炎症反应。研究发现，RIC 通过调节外周循环中CD3+CD8+T 细胞、B 细胞、CD3+/CD161a+NKT 细胞以及抑炎性的CD43+/CD172a+单核细胞等免疫细胞和TNF‑α 和IL‑6 等细胞因子水平发挥脑保护作用。有研究发现，在小鼠卒中模型中，经典型单核细胞（Ly‑6Chigh/CCR2+）通过维持缺血脑组织微血管的稳定性及促进梗死神经元碎片的清除发挥保护作用，而RIC可以增加缺血脑组织中Ly‑6Chigh/CCR2+单核细胞亚型的比例，进而减少梗死体积，改善神经功能。因此，除了神经和体液因素外，机体固有的非特异性免疫‑炎症系统在RIC的保护作用机制中也扮演着重要角色。
推荐意见
1. RIC的作用机制尚未被完全阐明，现有证据表明体液调节机制、神经传导调节机制及免疫炎症调节机制在诱导其内源性保护中发挥重要作用，这三种机制并非相互独立，存在相互交叉和重叠，协同发挥保护作用。
2. RIC是一种无创性、物理治疗措施，通过作用于多靶点发挥保护作用，保护作用的机制复杂，推荐进一步开展相关研究以期阐明RIC的具体作用机制。
三、RIC的临床实施方法
在临床实践中，RIC常用的操作方式为利用血压计袖带敷于上肢或下肢，对袖带快速充气加压以阻断肢体动脉血液供应，从而使肢体处于短暂缺血状态，随后释放袖袋内压力使肢体恢复血液灌注。该操作与血压测量的操作过程类似，在最初的临床研究常采用传统水银血压计来诱导RIC治疗，结果表明该方法安全可行，不影响临床常规诊疗，且患者的耐受性良好。多项研究表明，对拟行外科治疗的心脏病患者，术前采用水银血压计在患者上肢诱导RIC 治疗，有助于降低术后血清心肌损伤指标。此外，国内外也有很多研究，采用水银血压计进行RIC治疗缺血性脑血管病。
随着RIC研究的不断深入和临床应用及推广，国内外学者均研发了不同类型的RIC自动化治疗设备，从而保证了RIC治疗的标准化、一致性和便捷性，此类设备的出现也进一步拓宽了RIC的研究和应用领域。目前，多项研究已将自动化治疗设备用于院前急救、住院治疗和居家使用等多种医学场景：研究发现，对于拟行静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，在院前转运过程中应用RIC治疗，影像学检查结果提示其可能有助于保留更多的、可挽救的脑组织，延缓脑梗死的进展；对于缺血性脑血管病患者，可应用自动化治疗设备居家应用RIC治疗，通过半年或一年的治疗可降低缺血性脑血管事件的复发率。
无论采用自动化专用治疗设备还是传统水银血压计，肢体RIC治疗的关键在于通过袖带在上肢或下肢适当加压造成缺血刺激。因此，在操作方式正确的前提下，自动化治疗设备和传统水银血压计可达到相同的治疗效果，但目前无相关研究对比两种操作方法的优劣。但是在使用过程中，采用水银血压计进行RIC治疗操作相对繁琐，需要专人协助完成才能保证治疗方案的精准实施，对院前急救、行动不便以及身体孱弱的患者来说操作相对困难；而采用自动化设备进行RIC治疗，操作简单、便捷，适用于多种医学场景（包括院前急救、住院治疗、居家等）。此外，根据相关部委发布的《关于汞的水俣公约》，其中指出“自2026年1月1日起，全面禁止生产含汞体温计和含汞血压计产品。”因此，采用自动化设备进行RIC治疗是更有前景的方法。
多项临床研究表明，可通过单侧或双侧上肢或下肢诱导RIC 治疗。例如，RESCUE BRAIN 研究中，对急性缺血性卒中患者在单侧下肢诱导实施RIC治疗；但在缺血性脑血管病治疗领域，更多的研究是采用双侧或单侧上肢诱导实施RIC治疗。目前，尚无临床研究对比上肢与下肢及单侧肢体与双侧肢体进行RIC 治疗的优劣，但基于非人灵长类动物（恒河猴）的研究结果表明，通过双侧肢体进行诱导RIC 的治疗效果优于单侧肢体。
在肢体诱导RIC治疗存在一定潜在风险，尤其是选择下肢诱导RIC治疗需要考虑其是否可能会对静脉回流及深静脉血栓形成产生影响。有研究表明，高达50% 的成年人存在下肢慢性静脉异常，在下肢进行RIC治疗是否会影响下肢静脉回流，加重或导致静脉曲张尚不明确。对于急性脑血管病，高达15%~18%的患者在发病30 d内可能发生下肢深静脉血栓形成，虽然尚无关于RIC治疗加重下肢静脉血栓形成或造成血栓脱落的报道，但对于下肢静脉血栓形成的患者应避免在患肢诱导RIC治疗，而对于下肢静脉血栓形成高危患者，在下肢诱导RIC治疗也应谨慎。
推荐意见
1. 在院前急救、住院及居家等医学场景，推荐使用自动化专用治疗设备进行肢体RIC治疗，保证治疗的标准化和实施的便捷性及安全性。
2. 由于下肢慢性静脉异常发生率高，且存在静脉血栓形成的风险，对于近期发生缺血性脑血管病的患者，推荐通过单侧或双侧上肢实施RIC治疗。