病例集锦45 | 隐源性机化性肺炎
作者：陈文丽 高红梅 张健鹏
单位：武警总医院呼吸科
隐源性机化性肺炎（Cryptogenic organizing pneumonia，COP）是指没有明确致病原或其他临床伴随疾病所出现的机化性肺炎，是特发性间质性肺炎的一个亚型。COP在临床上相对少见，临床表现缺乏特异性，影像学表现多样，易误诊为肺部感染。现报道1例COP，并结合文献对COP诊治进行讨论。
临床资料
患者，女，37岁。因“发热伴咳嗽、咳痰26天”于2013年8月15日入院。2013年7月20日患者因受凉后出现寒战、发热，体温最高达39℃，伴咳嗽、咳白色泡沫样痰，右侧胸背部疼痛。7月21日就诊于当地某县医院，查胸部CT示右肺中叶炎症，给予抗感染等治疗，上述症状无好转。7月28日就诊于当地某市医院，查血白细胞 3.67×109/L、中性粒细胞55%、红细胞 2.29×1012/L、血红蛋白 84g/L、血小板88×109/L。复查胸部CT示双肺下叶炎症伴双侧胸腔积液。胸腔彩超示少量胸腔积液，腹部彩超示胆囊炎性改变。行右侧胸腔行诊断性穿刺，胸水为洗肉水样；胸水常规示李凡它阴性，细胞数15.36×109/L、有核细胞数3.04×1012/L、多核细胞数占55%、单核细胞数占45%。行气管镜检查，未见明显异常，刷检未见抗酸杆菌，未行病理病检。骨髓穿刺示骨髓增生活跃，可见分类不明细胞18%，复查骨髓活检及免疫分型，形态学不支持急性白血病及淋巴瘤，考虑为重症感染所致。先后给予莫西沙星、亚胺培南西司他汀钠、万古霉素、伏立康唑、甲泼尼龙、丙种球蛋白等治疗。患者仍间断发热，体温可达39℃，全身未出现皮疹及关节肿痛。8月12日复查胸部CT示双肺炎症及双侧胸腔积液均较前加重。为求进一步诊治于2013年8月15日入住我院。患者既往健康，无慢性病史。
入院查体
体温37℃，脉搏104次/分，呼吸 18次/分，血压116/65mmHg。急性热病容，全身皮肤未见出血斑点及皮疹。全身浅表淋巴结未触及肿大。胸廓对称无畸形，左侧叩诊呈清音，右下肺叩诊呈浊音，肺肝界位于右锁骨中线第五肋间，听诊双肺呼吸音低，双下肺可闻及湿性罗音，未闻及干性啰音及胸膜摩擦音。心腹查体未见异常。
入院时辅助检查
入院后查血白细胞3.54×109/L、中性粒细胞59%、红细胞 3.33×1012/L、血红蛋白105g/L，C蛋白反应82.18mg/l，血沉59mm/h；肿瘤标记物示NSE25ng/ml、CA125 150.8U/ml；呼吸道九联检示肺炎支原体抗体阳性、乙型流感抗体弱阳性；肝炎六项示乙肝表面抗原〉250IU/ml、乙肝e抗体0.01IU/ml、乙肝核心抗体8.46IU/ml；蛋白电泳示a1球蛋白6.4%、a2球蛋白14.3%、r球蛋白25.7%；肝肾功能、病毒全项、甲功全项、性病两项、结核抗体、结核杆菌γ干扰素、自身抗体谱、抗链“O”、类风湿因子、ANCA、抗CCP、尿便常规均未见明显异常；胸腔彩超示右侧胸腔少量积液。未吸氧血气pH 7.49、PCO237mmHg、PO279mmHg。胸部CT示双肺炎性病变（图45-1）。
▷ 图45-1 2013年8月14日胸部CT表现
入院后给予比阿培南联合替考拉宁抗感染，伏立康唑抗真菌及对症补液等治疗。抗感染治疗3天后，患者上述症状无好转，体温最高仍在39℃左右。复查血白细胞2.01×109/L、中性粒细胞71.1%、红细胞2.59×109/L、血红蛋白82g/l，C蛋白反应197.82mg/l，谷丙转氨酶 45IU/L、血清白蛋白 25.5g/l。血培养结果示革兰阳性球菌，停替考拉宁，给予利奈唑胺，并加用莫西沙星加强抗感染。后痰培养示洛菲氏不动杆菌，对比阿培南耐药，停用比阿培南。复查胸部CT结果回报：①双肺炎性病变，双侧胸水；②心包积液；③肺动脉略宽；④纵膈及双侧腋窝小淋巴结（图45-2）。血培养示表皮葡萄球菌，将利奈唑胺调整为万古霉素，并加用哌拉西林钠他唑巴坦纳抗感染，真菌感染证据不足，停用伏立康唑。经调整治疗后，患者发热、咳嗽等症状仍无好转。
▷ 图45-2 2013年8月22日胸部CT表现
入院后反复查血常规三系均低，C蛋白反应进行性升高。入院10天后出现上腹部疼痛、恶心、呕吐胃内容物，背部、腹部、四肢均出现红色皮疹，右侧锁骨锁穿处皮肤红肿破溃，且面积逐渐扩大。考虑药物疹，给予激素软膏等药物治疗。考虑导致发热原因：
①血液系统疾病？
②胆道感染？
③导管相关性感染？
给予禁食水、胃肠减压，加用奥硝唑，并给予输血等治疗。同时查外周血涂片中性杆状核细胞50%、中性分叶核细胞24%、淋巴细胞20%、单核细胞6%。骨髓细胞学分析示粒细胞系统比值占64.5%，以分叶核为主。胆道系统MRI未见胆道异常。腹部彩超示腹腔积液，肝、双肾未见明显异常。胸腔彩超示双侧少量胸腔积液。右侧锁骨下静脉穿刺皮肤破溃处病理结果回报示皮肤组织，鳞状上皮、真皮浅层及附属器周围可见淋巴细胞及中性粒细胞浸润伴血管炎，表皮内脓疱形成，未见真菌菌丝及孢子。经再次调整治疗后，患者上腹部疼痛减轻，恶心、呕吐症状消失，皮疹减轻，右侧锁骨下静脉穿刺处皮肤破溃局部结痂。但咳嗽、咳痰、发热仍无好转，体温最高升至40.5℃。
此时考虑不能排除COP，行经皮肺活检，病理示肺组织肺泡上皮增生伴淋巴细胞、嗜中性粒细胞浸润，肺泡间隔增厚，肺泡腔内见渗出物，提示慢性机化性肺炎（图45-3）。8月30日开始加用甲泼尼龙40mg静点，每12小时1次，并将抗生素降级。应用激素第2天体温恢复正常，咳嗽减轻，一般情况逐渐改善。复查血常规示三系较前有所改善，C反应蛋白恢复正常。激素应用1周后，复查胸部CT示双肺炎症明显吸收好转（图45-4）。2013年9月10日出院，出院后口服激素逐渐减量。出院1月后复查胸部CT示双肺炎症大部分吸收（图45-5）。
▷ 图45-3 2013年9月2日左下肺实变组织穿刺病理
▷ 图45-4 2013年9月26日胸部CT表现
▷ 图45-5 出院1个月后复查胸部CT表现
2014年1月初甲泼尼龙片减量至16mg/d。于2014年1月31日受凉后出现发热，测体温39℃。2014年2月1日入住当地医院，血白细胞7.12×109/L、中性粒细胞81.2%、血红蛋白109 g/L、血小板70×109/L，血沉30mm/h。痰培养示铜绿假单胞菌。胸部CT示双下肺炎性病变，左下肺为著（图45-6）。
▷ 图45-6 2014年2月1日胸部CT表现
给予头孢哌酮舒巴坦钠、热毒宁等治疗后，体温降至正常，出现咳嗽、咯白痰，偶有血丝。2月5日再次出现发热，体温最高38.8℃，于2月7日再次入住我院。查C反应蛋白131.69mg/l，血沉45mm/h，降钙素原32.41ng/ml，蛋白电泳部分结果轻度异常，自身免疫病方面、呼吸道九联检、病毒全项、G试验、痰培养未见明显异常，痰涂片未找到真菌。
诊断考虑：
①细菌性肺炎？
②机化性肺炎复发？
给予拉氧头孢钠联合左氧氟沙星抗感染，甲泼尼龙40mg静点每日1次及对症治疗。经上述治疗后，患者仍有发热，体温最高达40℃。2014年2月10日复查胸部CT与2014年2月1日胸CT对比，左肺实变影大部分吸收，右下肺出现大面积实变影（图45-7）。考虑为COP复发，将甲强龙日用量增至120mg。患者体温很快降至正常，一般情况改善。5天后右肺听诊湿罗音消失，将甲泼尼龙减量至40mg静点，每12小时1次。2月23日复查胸部CT示右肺炎症大部分吸收（图45-8）。2014年2月27日出院，随防至今病情稳定。
▷ 图45-7 2014年2月10日胸部CT表现
▷ 图45-8 2014年2月23日胸部CT表现
讨论
COP属于特发性间质性肺炎的一种，临床和放射学上与继发性机化性肺炎没有明显差别，但其病因目前尚不明确。COP发病率较低，男女相当，发病年龄可见于20～80岁，平均50～60岁。COP发病与吸烟无关，大多数患者不吸烟。COP患者临床表现差异大，多数亚急性起病，发病早期常有发热、咳嗽、全身乏力等流感样症状，伴食欲减退和体质量下降，咯血、胸痛、夜间盗汗、关节痛及气胸较少见。多数患者表现为渐进性轻度呼吸困难，快速进展患者可见严重呼吸困难。大部分患者在双肺中下部可闻及吸气末Velcro啰音，部分患者可无肺部阳性体征。实验室检查缺乏特异性，肺泡灌洗液（BALF）中细胞成分的变化对COP的诊断有一定的预测价值。除了BALF外，其他实验室辅助检查对COP的诊断帮助不大。由于临床表现缺乏特异性，COP诊断常常被延误。COP最具特征性的表现是对抗生素无效，对激素治疗反应良好。
COP肺部CT表现多数为肺泡实变影，可从2cm至双侧广泛病变，病灶多位于胸膜下或肺野外带。病灶呈不规则斑片状，累及多个肺段。部分患者同时可见网状影、不规则线状影和结节影。网格状阴影较少见，很少有胸腔积液等胸膜渗出征象。COP影像学特点为“五多一少”：即多态性、多发性、多变性、多复发性、多双肺受累，蜂窝肺少见。具体描述如下：
①多态性：可呈斑片状、肺实变状、团块状、条索状、地图状、结节状、粟粒状、网织状、蜂窝状等各种形态，以前四种比例较高。每例患者多同时具有两种以上的形态。
②多发性：COP多为两肺多发性病灶。
③多变性：病灶有明显的游走性，具有此起彼伏的特点，多数病例在一周内可见观察到病灶的明显变化。抗感染治疗基本不影响病灶的变化。
④多复发性：文献报道的复发率多在13～58%之间。
⑤多双肺受累：两侧中下肺分布为主，占88%；沿着胸膜分布占96%，累不及胸膜占40%。
⑥蜂窝肺少见：仅有少数晚期重症COP出现蜂窝肺，发生率为4%。
通常情况下，提示COP诊断的第一线索来源于其影像学的特点，经过抗感染等治疗效果不佳，结合病理改变，排除其他疾患后诊断为COP。
COP的主要病理变化是肺泡内、肺泡管、呼吸性细支气管及终末细支气管内有息肉状肉芽组织增生，形成Masson小体，其病变表现单一，时相一致，呈斑片状和支气管周围分布，位于气腔内，含极少炎性细胞，肺结构往往正常。肺泡腔内肉芽组织呈芽生状，由疏松的结缔组织将成纤维细胞包埋而构成，可通过肺泡孔从一个肺泡扩展到邻近的肺泡，形成典型的“蝴蝶影”。肉芽组织中可存在炎性细胞，尤其在疾病早期，可见单核细胞、巨噬细胞及少量的肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞。在空的肺泡腔内可见肺泡巨噬细胞，部分肺泡巨噬细胞呈泡沫状，伴有Ⅱ 型肺泡上皮细胞增生。受累的肺泡间隔有少量淋巴细胞和浆细胞浸润为主的轻度炎性渗出，肺泡间隔稍增厚。
COP诊断必须在获得机化性肺炎病理诊断的基础上，结合临床、影像及其他辅助检查资料进行综合分析，排除可能导致机化性肺炎的其他疾病后，方能考虑为本病。目前，COP的诊断主要依据临床和肺CT表现，甚至单纯依靠CT影响特征，COP诊断的准确性可达90%。
本病的鉴别诊断包括普通型间质性肺炎（UIP）、慢性嗜酸粒细胞性肺炎（CEP）、过敏性肺炎、迁延性肺炎、支原体肺炎、类脂质肺炎和药物性肺炎等。
少数COP患者可自行缓解，对于一些无症状或症状轻微的COP患者，单纯使用大环内酯类药物如克拉霉素、红霉素治疗后症状即可改善。激素是目前治疗COP的主要措施，临床症状一般在48h内得到改善，影像学病变常常在几天内明显吸收。虽然激素用于COP的治疗已有20余年的历史，但目前尚未摸索出最佳的剂量和疗程。激素治疗原则是早期、足量、足疗程，以减少并发症，降低复发率和病死率。激素起始用量，泼尼松60mg/d或0.75～1.5mg/(kg·d)，时间1～3个月，逐渐减量至20～40mg，时间为3个月，维持剂量为泼尼松5～10mg/d，后期可改为泼尼松5mg，隔日1次。对急性进展型COP可选择甲泼尼龙500～1000mg/d静脉冲击治疗，连用3～5天，随后改为泼尼松1mg/（kg·d）口服。65%～80%的患者予激素治疗可收到良好效果，甚至可以获得完全缓解，仅少数患者应用激素治疗后病情继续进展，最终因呼吸衰竭死亡。应用激素治疗COP的另一个特点是停药或减量过程中容易复发，常发生在激素停用或减量后3个月内。延迟治疗和治疗维持时间过短是COP复发的常见原因。如对激素反应欠佳，需要采取其他的治疗方法，如细胞毒药物（环磷酰胺、硫唑嘌呤等），但其疗效难以评估。
本例患者为中青年女性，既往体健，无吸烟史。受凉后出现寒战、发热、咳嗽。查血沉快，C反应蛋白高。胸部CT影像学早期表现为单侧炎性病变，随后出现双肺实变影，以下肺为主，实变区可见空气支气管征，反复抗感染治疗无效，病情进行性加重，经肺实变组织穿刺活检病理符合机化性肺炎改变，加用激素治疗后，体温很快降至正常，不适症状减轻，一般情况很快改善，提示对激素治疗敏感。但在激素减量过程中，病情出现反复，复发后先出现左下肺实变影，抗感染治疗后，左下肺炎症大部分吸收，但1周右下肺再次出现实变影，提示COP的多复发性及多变性，增加激素用量后，病情很快好转。
由于COP起病隐匿，临床表现缺乏特异性，误诊率较高。通过对该病例的复习，希望临床医生在遇到发热、肺实变、抗感染治疗无效的患者时，应考虑到COP。