美国科学家开发抗癌新技术，最毒乳腺癌靶向治疗“有戏”
昨日，医药魔方Pro在题为《里程碑！抗癌新疗法效果惊人，13名患者1年后无癌症迹象》的文章中介绍了8月26日发表在PNAS上的一项前列腺癌治疗突破进展。
图片来源：PNAS
事实上，在同期杂志中，来自美国波士顿儿童医院等机构的科学家们也首次报道了一项用于治疗三阴性乳腺癌的创新技术——肿瘤靶向纳米凝胶系统（tumor-targeted nanolipogel system，tNLG）。研究显示，将递送CRISPR技术的该系统注射到小鼠体内后可有效阻止三阴性乳腺癌生长；此外，该系统无毒性，可选择性地识别癌细胞而不影响正常组织[1]。
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种毁灭性的乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的12%；死亡率极高、容易复发和转移；由于治疗手段有限（几乎只有化疗），预后极差；如果扩散到其它部位，患者生存期通常只有12-15个月，因此亟需新疗法的问世。
在这项研究中，Marsha Moses博士等证实，递送CRISPR技术的肿瘤靶向纳米凝胶系统（tNLG）能够精准到达乳腺肿瘤，并敲除一种有名的乳腺癌促癌基因——Lipocalin 2。在肿瘤组织中，该系统敲除Lipocalin 2的效率达81%；当注射这种新型抗癌疗法到三阴性乳腺癌小鼠模型中，小鼠肿瘤生长减缓了77%。
利用CRISPR敲除Lipocalin 2能有效抑制三阴性乳腺癌肿瘤生长（图片来源：PNAS）
CRISPR是以“神速”风靡整个生命科学领域的新型基因编辑技术，很多团队对将该技术用于治疗癌症等疾病寄予厚望。然而，迄今为止，由于缺乏有效的递送系统，将CRISPR技术转化为一种疾病疗法受到了阻碍。
使用病毒来递送CRISPR是先前采用的一种方法，但病毒不能携带较大的有效载荷，且如果感染了其它非目标细胞可能会产生副作用；另一种递送方法是将CRISPR封装在阳离子聚合物或脂质纳米颗粒中，但这些元素对细胞都是有毒的，且CRISPR系统经常在到达目的地之前被身体捕获或分解了。
肿瘤靶向纳米凝胶系统（tNLG）的结构示意图及体内CRISPR基因组编辑的生物机制 | A：设计tNLG用于联合递送3个CRISPR质粒；B：静脉注射tNLG用以对三阴性乳腺癌进行体内CRISPR基因组编辑；C：tNLG可变形的纳米结构显著提高了其跨越肿瘤内皮屏障的能力；D：tNLG中的CRISPR质粒通过ICAM1介导的膜融合途径直接释放到目标三阴性乳腺癌细胞胞质溶胶中（图片来源：PNAS）
在该研究中，Moses博士等将CRISPR系统封装在由无毒脂肪分子和水凝胶组成的软“纳米凝胶”中，纳米凝胶的表面粘附着引导其到达肿瘤位置的抗体，这些抗体通过识别ICAM-1（Moses实验室于2014年发现的一种三阴性乳腺癌新型药物靶点）来发挥“带路”作用。
由于这种经过特别设计的纳米颗粒柔软且有弹性，因此，它们能够比硬颗粒更有效地进入细胞。这是因为，虽然较硬的纳米颗粒可以被细胞的摄取机制捕获，但软颗粒能够与肿瘤细胞的细胞膜融合，更好地穿透肿瘤，从而显著改善CRISPR的细胞内递送。
利用CRISPR敲除Lipocalin 2抑制了三阴性乳腺癌细胞的上皮间充质转化（该过程在肿瘤进展和转移中发挥了重要作用）（图片来源：PNAS）
更重要的是，研究证实，当进入肿瘤细胞后，CRISPR系统可有效敲除他们的目标基因Lipocalin 2。该致癌基因的缺失有效抑制了肿瘤的侵袭性以及转移倾向。此外，经治疗的小鼠没有显示该疗法有毒性作用。
总结来说，作者们认为，在人类肿瘤细胞和小鼠中开展的这些研究表明，三阴性乳腺癌有望迎来一种前所未有的精准靶向基因疗法。
此外，值得一提的是，尽管该研究聚焦的是三阴性乳腺癌，但Moses博士相信，他们开发的这一肿瘤靶向纳米凝胶CRISPR递送系统也可被用于治疗其它癌症。团队正在与一些感兴趣的公司讨论该技术的进一步研发和临床转化。
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小结
相关论文：
[1] Peng Guo et al. Therapeutic genome editing of triple-negative breast tumors using a noncationic and deformable nanolipogel. PNAS(2019).
参考资料：
1# CRISPR gene editing may halt progressionof triple-negative breast cancer
2# CRISPR slows the growth of triple-negative breast cancer in mice
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |
WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 |
Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关
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