可治性罕见病—丙酮酸脱氢酶E1-α缺乏症
一、疾病概述
丙酮酸脱氢酶缺乏症是一系列的较为常见的神经系统退行性病变，并伴随线粒体代谢异常的疾病，也是儿童高乳酸血症最常见的病因之一。其中，丙酮酸脱氢酶E1 -a缺乏症( pyruvate dehydrogenaseEl -a deficiency)是由于丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex，PDH complex)中E1 -a亚基的缺陷造成的。编码El-α亚基的PDHA1基因位于Xp22.1上[1]。该病呈X染色体连锁显性遗传，其临床表现和生化缺陷存在较大的异质性。该病尚无明确的发病率和患病率报道，多为散发病例，男女发病率大致相等。
PDH复合物是细胞核基因编码的线粒体基质多酶系统，催化依赖硫胺素的丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A，将糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化连接起来，在线粒体能量代谢中起重要作用。PDH复合物缺乏导致丙酮酸代谢障碍，造成乳酸堆积和能量生成不足，引起神经系统结构和功能异常。该复合物包括
3种酶：丙酮酸脱氢酶(E1酶)、二氢硫辛酰胺乙酰转移酶(E2酶)、二氢硫辛酰胺脱氢酶(E3酶)。E1酶的作用是移除丙酮酸上的羧基，并把乙酰基转给E2酶。El酶的a亚基是其活性部位，并且参与组成PDH复合物的核心结构。El-a亚基的缺陷可造成ATP生成减少和丙酮酸盐堆积，PDHA1基因突变是PDH复合物缺乏最常见的病因。ATP缺乏导致的能量供应不足对脑组织影响较大。丙酮酸盐堆积可导致丙酮酸盐、丙氨酸、乳酸之间的平衡被打破，最终引起乳酸酸中毒。ATP缺乏常引起肌张力低下、肌无力或运动不耐受等[2]。
二、临床特征
PDH复合物缺乏症患者的临床表现呈高度的异质性，发病年龄可从胎儿期至成人各年龄阶段，症状可从新生儿期的致死性乳酸酸中毒，到慢性神经功能异常伴大脑发育不全。本病一般在婴儿期和儿童早期发病，临床表现较复杂，主要累及代谢和神经系统。可有胼胝体发育不良、婴儿痉挛、Leigh病、复发性共济失调、慢性神经病变等。病情轻重及存活时间的长短取决于乳酸酸中毒的严重程度。患儿残存的酶活性越低，临床症状出现越早，血乳酸越高，死亡越早[3]。
男性患者可归纳为3类表型：一种是严重的新生儿高乳酸血症和大脑发育不全（如胼胝体发育不全）；最多见的是在新生儿或儿童期起病，起病早期表现为呼吸不规则、间歇性无力或共济失调伴腱反射消失，逐渐进展至中到重度的运动发育迟缓，间歇性双下肢肌张力障碍，最终发展为Leigh综合征；第3种较少见，病程初期症状较轻，在进食富含碳水化合物饮食后出现阵发性共济失调，病程缓慢进展成Leigh综合征。
女性患者的临床表型相似，但严重程度不同。多数有癫痫发作，可不伴严重的新生儿乳酸酸中毒，早期常被诊断为婴幼儿痉挛或严重肌阵挛癫痫。可伴特殊面容（小头、前额突出、鼻梁宽、朝天鼻、鼻孔大、长人中、低位耳、手指短、四肢近端短及肛门前移等）．可有中到重度精神发育迟缓、四肢痉挛和脑瘫等临床表现[4]。
具体临床表现如下：
(1)低出生体重。
(2)约35%患儿表现为特殊面容：包括小头畸形，前额隆起，人中较长，上睑下垂，眼球运动障碍，
鼻梁宽、朝天鼻、鼻孔外展。
(3)神经系统表现：肌无力，嗜睡，精神运动发育迟缓，癫痫，间歇出现的共济失调，手足徐动症，肌张力异常，脑萎缩，基底核、脑干、大脑半球囊性病变，胼胝体发育不全，脑搴扩张，MRS可提示中枢神经系统乳酸含量升高[5]。
(4)代谢异常：表现出不同程度的乳酸酸中毒。
(5)实验室特征：血液中丙酮酸、乳酸含量增加，脑脊液中丙酮酸、乳酸含量增加。
三、诊断
本病由于缺乏特征性的临床症状与体征，诊断困难，对于原因不明的乳酸酸中毒、Leigh病、共济失调、肌无力患着，应注意考虑出现本病的可能。
基因检测发现致病突变是本病确诊的可靠方法，并可为家庭遗传咨询提供依据。PDHA1基因突变无明显的热点突变位点。
丙酮酸脱氢酶酶活性测定：测定皮肤成纤维细胞、成淋巴细胞、肌肉组织或脑组织酶活性。
四、治疗
早期诊断对该病的支持治疗有较大的帮助。如果不进行干预则大部分患儿预后较差，多在儿童期死亡。
(1)生酮饮食是必需的治疗方案，已被纳入治疗规范。大部分患者给予生酮饮食，可以降低血乳酸
水平，改善临床症状，延长存活时间。生酮饮食的特点是脂肪含量高，碳水化合物含量低，可减少乳酸的产生[6]。
(2)大剂量(500～2000 mg/d)维生索B1（硫胺素）补充治疗对部分患者有效。维生素B1是PDH复合物的辅酶之一，补充维生素B1可增加焦磷酸硫胺素水平，提高PDH复合物活性。
(3)左旋肉碱、硫辛酸有助于改善线粒体功能及神经系统症状。
(4)合并有高氨血症的患者可用苯甲酸钠治疗[7]。
五、典型病例
患儿，男，3岁11个月。因“感冒”症状明显，伴气促，至当地医院治疗，无抽搐，无吐泻等其他不适，检查血气示pH 7.53，乳酸偏高，HC03-偏低，后转至我院治疗。G2P2足月顺产，出生体重3050 g，有官肉窘迫史，母亲怀孕期间有先兆子痫病史，13月龄喊人，14月龄可独走。查体：稍气促，无发绀，两肺呼吸音粗。肌酶、肝肾功能无明显异常，胸片和头颅CT平扫无明显异常。临床诊断：①代谢性酸中毒，②乳酸性酸中毒。本例针对全外显子组的测序检测发现PDHA1基因的半合突变(NM_000284.3：c.1159_1162dupAAGT)。该位点是人类基因突变数据库(HGMD)已报道的丙酮酸脱氢酶E1 -a缺乏症的致病基因(C1941903)（见下图）。通过对患儿父母亲外周血该位点附近区域序列进行Sanger测序，未检测到序列异常，推测为患儿的新发突变（De novo）。
治疗：予生酮饮食治疗。