2021 JGCA 第6版胃癌指南更新要点速报来袭!

要点速递

2021年3月3日-5日在日本大阪召开的第 93回日本胃癌年会上，发布了第6版日本胃癌治疗指南，由于国际疫情局势，会议仅以线上的形式解说了修订要点，并于3月20日上传了视频回放，正式版计划于今年5月中或6月发行。指南主要在外科手术、内镜、化疗等方面进行了更新，外科治疗方面较第5版新增了15个相关的临床问题（Clinical Question，CQ）；在药物治疗部分，追加了与免疫检查点抑制剂和基因组检查相关的CQ；内镜治疗中，将未分化型癌划为绝对适应症。每个新增CQ均有专门研究团队负责立项检索证据，有些问题虽进行了临床研究，仍欠缺足够的循证医学依据支持，因此由专家进行投票，平衡治疗获益与危害负担，来达成共识意见，与第5版的四种推荐提议（强推荐、弱推荐、强不推荐及弱不推荐）不同，第6版根据证据等级强弱划分为A,B,C,D（A:对证据有强烈信心,B:中等程度的确信,C:有限的临床依据,D:几乎无法确信)。本文对会议报告中提及的临床问题进行了梳理总结，旨在指南正式出版之前简要了解更新要点。

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外科部分

在外科领域，设置了腹腔镜手术适应症、功能保留手术、扩大手术、进展程度的精确诊断、cStage IV治疗策略、食道胃结合部癌手术、残胃癌的治疗共7个重要临床课题共15个CQ（在第5版中，关于手术是10个CQ）。另外，在本指南中明确区分了对CQ进行解读的成员和进行系统审查的成员(每个CQ设置3-5人)。独协医科大学第一外科的小岛一幸解读了此版指南的特征和部分外科领域的变更点。

首先，关于腹腔镜下手术的适应症，设置了3个CQ。

CQ1 cStageⅠ胃癌行腹腔镜手术是否推荐？关于腹腔镜下远端胃切除(LADG)的长期生存，随机对照试验(RCT)的JCOG0912试验和KLASS-01试验，均显示出对开腹远端胃切除(ODG)的非劣性，5年无复发生存率，腹腔镜为95.1%，开腹为94%；腹腔镜下胃远端短期、长期术后并发症及安全性不劣于开腹；另外，关于腹腔镜下全胃切除术及腹腔镜下近端胃切除术，在非随机临床试验——JCOG1401试验中确认了其安全性；但具体术式的选择，需要在腹腔镜外科学会取得认证的医师或在同等技术的导师指导下完成。因此，对于CQ1的推荐文是LADG可作为标准治疗的选择之一，强烈推荐LADG进行远端胃切除术(赞同率100%，证据强度A)。另一方面，LADG全胃切除术和近端胃切除术“弱推荐”(赞同率100%，证据强度C)。

CQ2  cStageⅡ/Ⅲ 胃癌腹腔镜手术是否推荐？虽然我国牵头的CLASS研究已有高级别证据发表，但指南中关于cStageⅡ/Ⅲ腹腔镜手术，认为目前没有足够的循证医学证据，赞同率71.4%（5/7）,证据强度C，CQ2负责人小岛先生解释说：“尽管已经从国外获得了RCT结果，（JLSSG0901,2015 World J Surg）（LOC-A study,2019 Ann Surg）（CLASS-01,2019 JAMA Surg），但目前尚没有足够的证据将结果立即推导到日本，日本将根据腹腔镜胃切除术研究小组（JLSSG）的结果JLSSG0901Ⅱ/Ⅲ期试验决定推荐依据”。

CQ3 胃癌机器人手术是否推荐？cStageⅠ胃癌行机器人手术为弱推荐，需要在腹腔镜外科学会取得认证的专业消化外科医师，在具有完善设备条件的机构可以实施，专家赞同率100%（8/8），证据强度：C。

关于cStageⅣ胃癌治疗策略，设置了2个CQ。CQ10寡转移（oligo metastasis）是否推荐外科治疗？推荐文是No.16a2/b1局限的淋巴结转移，新辅助治疗后弱推荐外科手术；单发的肝转移，排除其他非治愈因素的，弱推荐行外科切除，专家赞同率100%（7/7），证据强度C。CQ11 Coversion surgery 是否推荐? 推荐文提出cStage Ⅳ胃癌化疗有效的患者，评估可R0切除条件后弱推荐手术治疗，专家赞同率100%（7/7），证据强度 D。

胃食管结合部癌（EGJ）更新了淋巴结清扫的适应症，CQ12 EGJ手术纵膈淋巴结清扫是否推荐？指南以流程图方式提出cT2浸润深度以上的EGJ或者食道浸润长度大于2cm，应该进行下纵膈淋巴结清扫（No.19,110）；食道浸润长度大于4cm应该进行中、下纵膈淋巴结清扫(No.106,107,108,109,110,111,112), 专家赞同率100%（9/9），证据强度 C。CQ13 EGJ腹主动脉淋巴结（左肾静脉旁的腹主动脉外侧淋巴结16a2lat）是否廓清？目前并没有明确临床依据,弱推荐，专家赞同率100%（9/9），证据强度C。

此外，还有部分CQ并没有进行解读，如功能保留胃癌手术，胃癌扩大手术以及残胃癌对应治疗，具体如下：CQ4早期胃体部癌是否推荐幽门保留手术；CQ5早期胃上部癌是否推荐近端胃切除；CQ6进展期胃癌大网膜切除；CQ7 进展期胃上部癌脾门淋巴结清扫；CQ8胃癌病情进展PET-CT是否推荐；CQ9胃癌病情进展诊断性腹腔镜探查是否推荐；CQ14贲门侧近端胃切除是否推荐；CQ15残胃癌脾切除加淋巴结清扫是否推荐？

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药物治疗

根据第5版(2018年)发行以后的新证据和新药批准，第6版指南中的化学疗法的内容有很大的改变，主要修改点由国立癌症研究中心中央医院消化内科的朴成和进行解说。在第6版指南的总论中，关于术后辅助化疗的CQ被删除，术后辅助化疗的记载被追加到正文中。CQ有很大的变化，已作为胃癌治疗落实的项目如关于一线治疗的CQ13、14、15、二线治疗的CQ16、三线治疗的CQ19，以及上述术后辅助化疗相关的项目CQ23均被删除。新设置了4个CQ。分别是关于免疫检查点抑制剂(ICI)，基因组检查的个体化医疗以及新辅助化疗的争议问题。

术后辅助化疗的标准治疗是S-1服用1年，但是在Stage II的胃癌中，进行了能否将剂量缩短为6个月的Ⅲ期临床试验（JCOG1104试验），在无复发生存期(RFS)方面，没有显示出与S-1服用1年相比的非劣效性。因此，1年的S-1仍是Stage II的标准治疗。对于Stage III胃癌，在JACCRO GC-07试验中，S-1 +多西他赛联合使用的RFS明显优于S-1单独使用。因此，D2+R0切除术后的pStageIII期胃癌的术后化疗方案，推荐S-1联合多西他赛的方案；Ⅲ期ARTIST-2试验显示，SOX(S-1、奥沙利铂)的6个月给药与S-1单剂的1年给药相比，无病生存期(DFS)存在明显改善（HR=0.693，p=0.042），SOX可作为术后辅助方案新的推荐。

在不能切除的进展或复发胃癌的推荐的化学疗法方案中，一线方案追加了在HER2阳性胃癌中使用奥沙利铂(OHP)的联合疗法(Cape+OHP+T-mab，S-1+OHP+T-mab)；在二线方案中，高频微卫星不稳定性(MSI-high)胃癌追加派姆单抗；由于日本Ⅲ期的TAS-102三氟胸苷(FTD)和盐酸替匹嘧啶(TPI)方案相比BSC(支持疗法)可延长寿命，三线方案追加FTD/TPI；Her2阳性胃癌的三线治疗方案后，相比于化学疗法(伊立替康或紫杉醇)，抗Her2抗体药物复合制剂曲妥珠单抗deruxtecan (T-DXd，又名DS-8201) 在随机Ⅱ期的DESTINY-Gastric01试验中显示了明显改善预后的效果（N Engl J Med 2020;382:2419-30），指南委员会反复讨论后，报告了在HER2阳性胃癌的三线治疗方案以后推荐使用T-DXd。在第6版指南中还追加了四线化学疗法，内容是考虑之前未使用的药剂进行治疗。

一线治疗中的免疫检查点抑制剂是属于“没有明确的推荐”。在Ⅲ期CheckMate 649试验中，抗PD-1抗体纳武单抗联合化疗的方案相比于单纯化疗，明显延长了 CPS (Combined Positive Score)1分以上的患者的OS (ESMO2020)。相反，attraction-4试验的Ⅲ期阶段中，纳武单抗和化学疗法(SOX或CAPOX)的联合疗法、与单纯化疗相比，对RFS有明显的差异，而OS则没有明显的改善(ESMO 2020)。在KEYNOTE-062试验中，抗PD-1抗体派姆单抗和化疗的联合治疗不能改善PD-L1 CPS1以上的患者的预后。指南委员会研究了这些结果后指出，“3个试验的HR均在95%置信区间之内，可以推测ICI有改善预后的效果”。目前对于ICI用于对一线治疗方案，适应症和CPS条件并不明确也未批准，因此不能明确推荐(赞成率为100%，证据强度为B)。也有专家成员认为，虽然没有得到批准，但基于临床试验的良好结果仍可以推荐。”

关于基因组检查的CQ也被追加。基因分析检测被医保纳入，在日常诊疗中可以进行基因组检测。因此，对于CQ22不能切除的进展期或复发胃癌，是否推荐基于基因组检查的个体化医疗？进行了弱推荐(赞成率100%，证据的强度C)。在研究MSI-high实体瘤中派姆单抗的Ⅱ期KEYNOTE-158试验中，有报告显示，即使是胃癌中也有较高的疗效(J Clin Oncol.2020；38：1-10)。

围手术期辅助化疗的CQ也有变更。首先，CQ28对于可以根治切除的进展期胃癌、食道胃结合部癌，是否推荐术前化疗？在欧洲进行的Ⅲ期MAGIC试验中，报告了通过ECF疗法(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)可改善生存，在FLOT4试验中显示了FLOT疗法(氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛)的有效性。另外，亚洲报告了术前化学疗法的Ⅲ期RESOLVE试验和PROGIDY试验。在RESOLVE试验结果证明围手术期SOX组相比于XELOX组的优越性，而术后SOX组则为非劣效性。PRODIGY研究中，DOS（多西他赛＋奥沙利铂＋S-1）新辅助治疗组3年无进展生存率（PFS）显著优于S-1辅助治疗组（66.3% vs 60.2%，HR=0.70）。但是，指南委员会认为，“日本国内没有验证FLOT疗法的可行性，而且在欧洲的手术技术和日本有很大的不同，所以不能一概而论，将未治愈性切除的病例计算为PFS，并不能表示有明显的优越性”。

另一方面，对重度淋巴结转移和革囊胃等预后不良的病例进行了术前化疗的验证。在伴有严重淋巴结转移的胃癌的JCOG1002试验中，研究了术前DCS疗法(多西他赛、顺铂、S-1)，未发现其对于SP疗法(S-1、顺铂)的优越效果，SP疗法仍被认为是标准治疗。关于革囊胃，在JCOG0501试验中，未显示出术前SP疗法的有效性。因此，指南委员会在CQ28中得出了不提出明确推荐的结论”(赞成率为71.4%。证据强度B)。

对于CQ29“接收了R0手术的Stage IV胃癌，推荐术后辅助化疗吗？”，在ACTS-GC试验的子集分析和多中心的回顾性研究等中，表明了术后辅助化学疗法的有效性，因此“推荐弱”(赞成率100%，证据强度C)。

另外，关于腹腔洗净细胞诊断阳性(CY1)胃癌，改变了CQ和推荐文。CQ30对于胃切除的CY1胃癌，是否推荐氟嘧啶类药物和铂类药物的联合疗法？在JCOG的多中心联合回顾性研究中，S-1和S-1+顺铂的疗效几乎相当（Ann Surg Oncol. 2020;27:284-292）、“弱推荐不进行氟嘧啶类药物和铂类药物的联合疗法”、“弱推荐S-1单剂的化疗”(赞同率100%，证据强度C)。

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内窥镜治疗

关于内窥镜治疗，静冈癌中心内窥镜科小野博之先生介绍了第6版中的更改。主要将未分化型从内镜切除的扩大适应症变为绝对适应症。

在第4版指南中，“绝对适应证”为直径≤2 cm、无溃疡、UL（-）、分化型胃癌、肉眼可见的黏膜内癌（cT1a）。“扩大适应证”是（1）肿瘤直径>2 cm、UL（-）、分化型、cT1a；（2）肿瘤直径≤3 cm、UL（+）、分化型、cT1a和（3）小于2 cm的UL（-）、未分化型、cT1a胃癌。对上述（1）和（2）进行了JCOG0607试验，确认了内窥镜下粘膜下剥离术（ESD）的有效性和安全性。因此，在第5版中，，以上ESD的两个适应症已添加到“绝对适应症”中。此外，针对（3）进行了JCOG1009 / 1010研究，，随访于2018年完成，其5年生存率为99.3％（Takizawa K, et al. Gastric Cancer 2021; 24:479-491）。分化型与未分化型胃癌的手术疗效一样好。基于此结果，第六版还将把未分化类型描述为ESD的“绝对适应性病变”。

另外，第6版添加了两个CQ。老年人的内窥镜切除术（CQ31）和抗血栓药物服用者的内窥镜切除术（CQ32）。小野说：“目前尚无明确的答案，但这两个CQ是根据目前医生进行内镜治疗的经常遇到的问题。”

在老年人中（男性75岁以上，女性80岁以上），早期胃癌是否可以不进行任何治疗还是应该进行治疗成为争议已久。一项研究对诊断为早期胃癌且6个月以上没有接受治疗的71个胃癌患者进行10年以上的随访研究，研究发现在5年后进展为晚期的比例为63％。由此得出的结论是，即使老年人被诊断出患有早期胃癌，也应考虑进行治疗。另一方面，对老年人和非老年人的ESD短期治疗结果进行比较的研究的荟萃分析显示，疗效无明显差异，但老年人与治疗相关的肺炎发生率显着增加。由此，CQ31的推荐指出：“强烈建议对老年人进行内窥镜切除，同时注意与治疗相关的并发症（尤其是肺炎）的风险”（共识率为100％，证据强度C）。但是，他们补充说，可能存在选择偏倚，认为一般情况相对较好的老年人应该进行ESD。关于老年人的早期胃癌的ESD指征， 多中心临床研究JCOG 1902正在进行验证。

作者简介

徐惠绵  教授

二级教授，博士生导师

国务院特殊津贴专家

中国医科大学附属第一院肿瘤中心主任

中华医学会肿瘤学分会主任委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会主任委员

中国抗癌协会常务理事

中国医科大学胃肠肿瘤首席专家

先后主持、承担“863”、“973”国家重大研究项目、国家自然基金7项、省部级科研项目11项。

在《Annals of Surgery》、《Annals of Oncology》、《Oncogene》、《Stem cells》、《Cancer》等著名杂志发表SCI收录论文123篇。

“胃癌三早与现代外科治疗研究”和“胃癌及癌前病变分子病理学机制研究” 分获2001年、2006年国家科技进步二等奖

“胃癌转移规律及亚临床转移诊治研究”获2016年中国抗癌协会科技进步一等奖

朱志

医学博士、副教授、副主任医师、硕士研究生导师

中华医学会肿瘤学分会胃肠肿瘤学组委员

中国抗癌协会胃癌青年专业委员会委员

国际胃癌协会(IGCA)会员

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美国匹兹堡肿瘤中心Hillman Cancer Centre高级访问学者