临床试验招募丨DDR通路胚系突变临床研究项目
2019ASCO 1087
EXO1，HMGB1，LIG1，MLH1，MLH3，MSH2，MSH3，MSH4，MSH5，MSH6，PCNA，PMS1，PMS2，POLD1，POLD2，POLD3，POLD4，RFC1，RFC2，RFC4，RFC5，RPA1，RPA2，RPA3。
APEX1，APLF，APTX，CCNO，FEN1，HMGB1，LIG1，LIG3，MBD4，MPG，MUTYH，NEIL1，NEIL2，NEIL3，NTHL1，OGG1，PARP1，PARP2，PARP3，PARP4，PCNA，PNKP，POLB，POLD1，POLD2，POLD3，POLD4，POLE，POLE2，POLE3，POLE4，POLL，SMUG1，TDG，TDP1，UNG，XRCC1。
BIVM，ERCC5，CCNH，CDK7，CUL3，CUL4A，CUL5，DDB1，DDB2，ERCC1，ERCC2，ERCC3，ERCC4，ERCC6，ERCC8，GTF2H1，GTF2H3，GTF2H4，GTF2H5，LIG1，MMS19，MNAT1，POLR2A，POLR2B，POLR2C，POLR2E，POLR2F，POLR2G，POLR2H，POLR2I，POLR2J，POLR2J2，POLR2K，POLR2L，RAD23A，RAD23B，RBX1，RPA1，RPA2，RPA3，ELOC，ELOB，ELOA，ELOA2，ELOA3B，XPA，XPC。
同源重组修复通路HRR（n=44）
BLM，BRCA1，BRCA2，DMC1，EME1，EME2，GEN，HFM1，MRE11，MUS81，NBN，PPP4C，PPP4R1，PPP4R2，PPP4R4，RRAD50，RAD51，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD52，RAD54B，RAD54L，RAD54L2，RDM1，RECQL，RECQL4，RECQL5，RMI1，RMI2，RPA1，RPA2，RPA3，SEM1，SLX1A，SLX4，PPP4R3A，PPP4R3B，SPO11，TOP3A，TOP3B，WRN，XRCC2，XRCC3。
非同源末端连接通路NHEJ（n=15）
APLF，APTX，DCLRE1C，DNTT，LIG4，MRE11A，NHEJ1，POLB，POLL，POLM，PRKDC，RAD50，XRCC5，XRCC6。
报道一：在肺癌领域2017WCLC上报道应用双样本配对二代测序数据挖掘肺癌患者的胚系致病突变或疑似致病突变，该研究通过对1000例具有双样本配对二代测序数据的肺癌患者进行遗传因素分析，发现了2.7%的患者存在胚系致病或疑似致病突变，提出了从大数据回顾性挖掘角度研究肿瘤遗传因素的思路。该研究27例样本中5例ATM（K468Efs*18，c.1898+1G>C，L715Cfs*22，E2007Gfs*11，A302Cfs*3），4例BRCA1（c.4185+1G>A，W321*，E1114Kfs*3，c.81-2A>G），4例BRCA2（K1323Ifs*11，S1685*，F2045Hfs*5，K2162Tfs*13），4例MSH2（R389*，c.1A>T，R929*，E114Rfs*60），2例CHEK2（A337Efs*10，R562*），2例PMS2（L351Ffs*5，R315*），1例ATR（N27Kfs*16），1例CDKN2A（V25*），1例FANCC（T420Hfs*15），1例MSH3（R268*），1例PTCH2（S814*）和1例RET（V804M）[2017WCLC OA18.01]。
报道二：在 DDR通路中BRCA1和BRCA2胚系突变（gBRCAm）中国非小细胞肺癌人群中目前报道的流行病数据是1.03% (64/6220)，其中BRCA1胚系突变15例，BRCA2胚系突变49例，患者年龄不超过50岁者更易携带gBRCAm，并且伴随有驱动基因突变的gBRCAm患者更加年轻化，且伴随EGFR突变的gBRCAm患者接收EGFR TKI治疗疗效PFS统计学差异不显著（P=0.098），但OS更长（P=0.002）。doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0506
报道一：患者特征
报道一：相应对应体系突变
报道二：gBRCAm伴随的体系突变谱
报道二：cohort中gBRCAm突变位点
患者，男性，71岁，有30年吸烟史，有慢阻肺病史，具有肿瘤家族史（母亲患有乳腺癌、卵巢癌，妹妹患有胃癌）。临床诊断为：多原发肺腺癌I期，基因检测发现存在BRCA2、TSC1胚系突变。DOI: 10.1016/j.cllc.2019.11.005
右肺病灶
术后病理
患者经PET-CT检查发现右肺有两个病灶，随后行右上叶、右下叶楔形切除术。右上肺结节大小2.7*1.7*1.1cm（pT1cN0M0，IA3）、术后发现有两个独立病灶，其中一个1.7*0.8*0.6cm，另一个0.4cm（病理分别为图2A、B、C）；右下叶结节1.2*1.2*0.8cm(pT1bN0M0，IA2，病理2D)。随访1年后，左上肺又发现多个可疑结节，第一个大小为0.6 cm（pT1aN0M0，IA1）(图2E)。第二个为0.8cm(pT1aN0M0，IA1)(图2F)。第三个为1.1 cm(pT1bN0M0，IA2)(图2G)。
为排除转移灶，右上、右下、左上叶术后标本送检，NGS结果提示分别存在KRAS G12C、KRAS G13C、KRAS G12F突变，以及三个标本中均存在TSC1、BRCA2 6174delT胚系突变。因患者拒绝术后辅助化疗，截止目前未复发。
了解：多原发肺癌(multiple primary lung cancer, MPLC)是指在同一患者肺内同时或先后发生两个或两个以上原发性恶性肿瘤｡第一发生的癌称为初原发癌即初癌或首癌，其后发生的称重复癌｡可有多次重复癌,即多重癌｡根据肿瘤发现时间可将MPLC分为<6个月的同时性MPLC(synchronous MPLC，sMPLC)和≥6个月的异时性MPLC(metachronous MPLC，mMPLC)｡随着诊断技术的进步､肺癌高危人群的筛查以及肺癌患者术后生存率的延长和密切随访，MPLC的检出率逐年上升｡据统计,高8%的非小细胞肺癌(NSCLC)为多发病灶,其中7%~64%是MPLC，尤以多原发肺腺癌多见｡
MPLC发病原因
多原发恶性肿瘤的病因不明，主要与下述几种因素有关:(1)病理学基础及家族遗传倾向MPLC与区域性癌化相关:呼吸道暴露于烟草等致癌物环境中,受到长期刺激后,支气管肺泡上皮广泛异型增生,其中某些高级别异型增生细胞首先癌变，随患者生存期延长,可能还会有其他异型细胞相继癌变,MPLC的发病率也会增加｡Haraguchi等认为MPLC具有家族遗传倾向,具有肿瘤家族史的肺癌患者发生第二甚至第三肺癌的概率明显高于无肿瘤家族史者｡来自瑞典的报道也证实了MPLC的家族遗传倾向｡(2)MPLC发病增加与单发肺癌一样,吸烟是其最主要危险因素,占所有肺癌相关死亡的85%~90%｡有研究报道MPLC者的吸烟率高于单发肺癌者,而初次诊断肺癌后两年内戒烟的患者发生异时性MPLC的风险明显降低｡其他致癌物如石棉､乙醚､多环芳烃､铬､镍等均与MPLC的发病相关｡(3)医源性因素如放射线､化疗药物的应用使得新发恶性肿瘤的危险升高｡(4)精神心理因素:患者得第一原发癌后焦虑､抑郁的精神心理因素对自身免疫力的影响,增加了第二癌症的发生率｡其他原因包括新诊断工具(高分辨CT､PET)的应用及临床意识的提高｡
MPLC的发病率
国内外在MPLC发病率上的报道存在较大差异,国内为0.3%~1.2%,国外为0.2%~20%｡2012年Scialpi等统计sMPLC的发病率为0.825%,有研究报道mMPLC发病率较sMPLC更高｡上海市胸科医院2004年1月至2012年12月手术治疗的原发性肺癌患者15708例中,MPLC95例,占0.60%(95/15708),其中sMPLC46例(0.29%),mMPLC49例(0.31%),与文献报道一致｡
链接：
【突破】RNA+DNA同时测序，检测癌症组织中的基因融合和碱基突变！
访浙江省肿瘤医院宋正波博士：临床肺癌高通量基因检测的现状和发展趋势
访福建省肿瘤医院许春伟博士：新型NGS技术临床应用前景广阔，肿瘤精准医疗未来可期！