FDA再批ROS1新药，ROS1靶向治疗如何排兵布阵？
近日美国FDA批准恩曲替尼（Entrectinib）用于ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，这是FDA批准的第二种ROS1靶向药。
ROS1靶向药经过多年发展，已经获批上市和尚在临床研究的靶向药已经有10种之多，相信数年之内ROS1阳性患者也会像ALK阳性患者一样有大量靶向药可以选择，如此多的靶向药怎样排兵布阵才能让患者生存获益最大化呢？
靶向治疗让ROS1阳性肺癌成为慢性病
ROS1阳性非小细胞肺癌在东亚人群的发病率在2%-3%，患者多数是非吸烟年轻人，肺腺癌，常伴有脑转移。
虽然ROS1阳性患者比例不算多，但在长期存活的患者中比例却不少。
肺腾助手曾经组织过肺癌患者线下聚会，到场的晚期患者中，病程超过5年的患者很多都是是ALK或ROS1阳性。其实常规化疗的话ROS1阳性患者的生存期与一般肺腺癌差异不大，就是靶向药物的面世改变了ROS1阳性患者的命运。
图一 左图是常规化疗ROS1阳性患者的总生存期曲线，只有20个月，与ROS1阴性患者无差异。右图则是接受靶向治疗的ROS1阳性患者总生存期曲线，靶向治疗让ROS1阳性患者中位总生存期达到64.9个月，4年生存率60%，远超常规化疗。
克唑替尼是第一种获批的ROS1靶向药，属于靶向药中的“老前辈”，在不同的临床研究中，克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的客观缓解率54%-80%，中位无进展生存期5个月-20个月，中位总生存期32.5-51.4个月。
然而克唑替尼也有弱点，就是对脑转的控制相对较弱，而且不良反应也较多。
图二 不同临床研究中克唑替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的疗效，留意OxOnc研究，是规模最大的东亚人群研究，包含了18%的脑转移患者。
恩曲替尼能否超越克唑替尼？
恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的客观缓解率为77%，中位无进展生存期为19个月，似乎与克唑替尼差异不大。
但是我们要注意克唑替尼有些研究是没有脑转移患者的，而在包括脑转移患者的研究中，如OxOnc研究，克唑替尼的中位无进展生存期为15.9个月，这稍微短于恩曲替尼。
图三 不同ROS1靶向药疗效，红框分别为克唑替尼和恩曲替尼
恩曲替尼治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的研究中如果患者没有脑转移，则中位无进展生存期可以达到26.3个月。而治疗有脑转移的患者，恩曲替尼也有55%的客观缓解率，脑转病灶的中位持续缓解时间为12个月。
ROS1阳性患者生存期长，因此患者生活质量也非常重要，靶向药的不良反应也是需要考虑的。恩曲替尼作为新一代的靶向药，不良反应发生率和严重程度都比克唑替尼低很多。
图四 不同ROS1靶向药不良反应发生率，红框为克唑替尼和恩曲替尼
因此从疗效和不良反应来看恩曲替尼比克唑替尼更胜一筹，当然这个推论还需要严格的头对头研究来验证。
耐药依然是个问题，怎么办？
靶向治疗必然面对耐药问题，ROS1靶向药也一样，克唑替尼、恩曲替尼耐药后有什么靶向药可以顶上是延长患者生存期的关键。
ROS1靶向药耐药的原因已知的包括：ROS1基因耐药突变，最常见的耐药突变为G2032R；旁路基因异常，如EGFR、HER2、ALK、MET、BRAF、KRAS基因异常；病理类型转化。大约一半的耐药是因为ROS1基因出现耐药突变。
图五 常见的ROS1耐药突变，WT为野生型。
对ROS1耐药突变的抑制能力是选择二线ROS1靶向药的重要考虑因素。临床前研究结果显示对于最常见的耐药突变G2032R，以及D2033N，Repotrectinib都有较强的抑制能力，而对其他耐药突变的抑制能力目前仍不清晰。
劳拉替尼对除G2032R外的常见耐药突变有较强的抑制能力。卡博替尼和Foretinib对各种耐药突变均有较强的抑制能力。那么这些药物实际疗效如何？
图六 临床前研究中不同ROS1 靶向药对耐药突变的抑制能力，红框分别为劳拉替尼和Repotrectinib 绿色代表强抑制，黄色代表中等抑制，粉红色代表弱抑制。
目前抗耐药临床研究较多的是劳拉替尼和Repotrectinib。劳拉替尼治疗耐药的ROS1阳性患者的客观缓解率为27%，Repotrectinib则为39%，而且Repotrectinib还有加量大招，当剂量增加到160mg及以上，每天一次，客观缓解率可达55%。
此外治疗最常见的耐药突变G2032R，劳拉替尼没有客观缓解病例，而Repotrectinib的客观缓解率达40%。
图七 劳拉替尼和Repotrectinib治疗耐药患者的客观缓解率比较。
图八 劳拉替尼、卡博替尼、Repotrectinib治疗G2032R的客观缓解率比较。
卡博替尼没有开展相关的临床研究，只有零星病例报道，最近一例病例报道显示卡博替尼治疗G2032R导致的耐药无效，卡博替尼不良反应较大也限制其临床应用。
Foretinib则未开始任何人体试验。
除了对耐药突变的抑制，还要考虑对脑转移的控制能力，因为ROS1阳性是容易发生脑转移的，脑转移也是克唑替尼治疗失败的重要原因。从目前的少量临床数据看劳拉替尼和Repotrectinib对脑转移都有较强的控制能力，而Repotrectinib可能还略胜一筹。
图九 劳拉替尼、恩曲替尼、Repotrectinib治疗脑转移的客观缓解率（icRR）,TKI naïve先前未接受过靶向治疗Pretreated 先前接受过治疗。
药那么多，如何排兵布阵
Repotrectinib从目前早期数据看是非常优秀的ROS1靶向药，可以抑制主要的耐药突变，控制脑转能力也强，而且不良反应较轻微，这些优点都让人联想到EGFR靶向药王者奥希替尼，憧憬Repotrectinib能否像奥希替尼一样冲击ROS1一线治疗王座。
当然Repotrectinib仍然在早期的研究阶段，缺乏足够的数据，一线治疗暂且先不考虑。
克唑替尼和恩曲替尼是唯二获批的ROS1靶向药，一线治疗恩曲替尼更有优势。不过由于恩曲替尼未在中国上市，对于中国患者而言克唑替尼仍是目前唯一的一线选择。
那么当一线治疗耐药，应该如何选择二线靶向药呢？
Repotrectinib依然很有优势，但劳拉替尼已经获批上市（适应症ALK阳性），药物可及性更佳，疗效也可接受。
当劳拉替尼也耐药时，Repotrectinib可作为三线保底药物，但依然有药物可及性问题。如果无法获得Repotrectinib，那么卡博替尼也可以考虑，但要注意不良反应。
图十ROS1 靶向药治疗顺序，恩曲替尼（红色）-劳拉替尼（绿色）-Repotrectinib（蓝色）序贯治疗总计无进展生存期或超40个月。
目前部分针对ROS1融合的新药已在国外开展临床试验，但对于中国患者而言，想要用上这些新药还需要一定的时间等待。
为了帮助ROS1融合的肺癌患者尽快用上新药，加速新药或新药临床试验进入中国，肺腾助手开展了新药支持项目，希望通过更多患者的发声、支持，让更多药物研发机构及相关政府机构注意到ROS1融合这一肺癌群体。