【文献快递】 伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛的作用-其长期效果和使用人工神经网络模型进行预测

《Journal of Clinical  Neuroscience》 2021年10月刊载[92:61-66.] 印度新德里All India Institute of Medical Sciences的Sarvesh Goyal, Shweta Kedia, Rajinder Kumar, 等撰写的《伽玛刀放射外科治疗三叉神经痛的作用-其长期效果和使用人工神经网络模型进行预测。Role of Gamma Knife radiosurgery in trigeminal neuralgia - Its long term outcome and prediction using Artificial neural Network model 》(doi: 10.1016/j.jocn.2021.07.017. )。

目的:

研究伽玛刀放射外科（GKRS）治疗三叉神经痛的长期疗效、预后因素及并发症。

三叉神经痛(TN)是最常见的阵发性面部疼痛综合征之一。其特点是第V颅神经的一个或多个分支所分布处的反复的突发、严重、尖锐的单侧刺痛（recurrent sudden,severe, sharp unilateral lancinating pain in the distribution of one or more branches of the fifth cranial nerve.）。

一般来说，药物治疗仍是首选治疗方法，外科治疗只保留针对药物难治性患者。其他选择是经皮手术，如甘油神经阻滞术（glycerol rhizolysis），球囊加压（balloon compression），射频热凝（radiofrequency thermocoagulation.）。微血管减压术通过减轻动脉或静脉压迫的手术来解决经典TN的基本病因（Microvascular decompression addresses the basic aetiology of classical TN by relieving the arterial or venous compression surgically）。

立体定向放射外科(SRS)在没有神经血管冲突和如多发性硬化症等病变的患者中显示了令人满意的结果。即使是有神经血管冲突的患者，立体定向放射外科也是不适合药物治疗或不愿意接受外科手术的患者的一种选择。需要仔细评估三叉神经痛患者伽玛刀放射外科治疗的结果，以确定哪些患者将从这种治疗方式中获益最大。很少有研究评估伽玛刀放射外科(GKRS)的长期疗效，且研究所引用的影响预后的预测因素多变。

我们对接受GKRS治疗的三叉神经痛患者的远期疗效和与治疗相关的并发症进行了队列研究分析（ambispective analysis）。这是来自南亚和东南亚的第一个使用人工神经网络模型分析GKRS的长期疗效和预后预测因子的研究。

方法与资料:

对这些患者的前瞻性数据库进行分析。我们使用多层感知器模型在SPSS23中创建了一个人工神经网络（Artificial neural Network - using Multilayer perceptron model in SPSS 23），在单变量分析中包含了所有p值为0.5的变量。

应用4毫米准直器，29例(80.55%)患者使用1个等中心点，3例(8.33%)使用2个等中心点，4例(11.11%)(有肿瘤病理)使用>2个等中心点。最大照射剂量为22.5 Gy至90 Gy(按100%等剂量线处方)，中位剂量为80 Gy。放射影像科诊断为肿瘤(3例神经鞘瘤和1例脑膜瘤)伴同侧神经痛的患者给予初始主要的（primary）GK，较低的最大处方剂量为22.5 - 24Gy。将远端靶区( Distal target)纳入治疗计划，允许低剂量(约 16Gy)照射至桥脑边缘。(图1)选定的靶区中心通常位于三叉神经与桥脑交界处沿三叉神经向前6 - 8mm处。脑干照射剂量范围为2.7 到16Gy，中位剂量为10.85Gy。对3例患者Meckel腔的半月神经节（Gasserian ganglion ）也进行了放射外科治疗(第一例初始主要的GKT, 第2例第2次 GKT, 第3例术后第1次 GKT)。重复GKRS治疗中位剂量为80.36 Gy。重复GKRS治疗的中位时间间隔为37.5个月，这次脑干的中位剂量为10.80 Gy。

图1所示。在T1和T2加权像上检测三叉神经。一个4毫米的等中心点作为靶点。靶区位于三叉神经与桥脑交界前方6mm处，呈椭圆形，使脑干表面按20%等剂量线接受照射。这意味着脑干接受了16Gy，这是脑干的临界毒性剂量。a) GKRS治疗1例有左侧三叉神经痛的多发性硬化症患者，最大剂量90Gy。b) 1年后随访MRI (T1 + C)显示病灶部位增强强化。

结果:

共纳入36例患者。6个月无疼痛25例(69.44%)，6年无疼痛减少至6例(40%)。出现疼痛缓解的中位时间为18.5天。仅有5例(13.88%)在伽玛刀放射外科治疗后出现新发或麻木加重。中位照射剂量为80Gy(按100%等剂量线处方)。第一次伽玛刀治疗（1 GKT） (P值<0.05)和GKT治疗后麻木(P值<0.05)是唯一有利于良好结果的因素。既往微血管减压术（MVD）史与GKRS治疗后疼痛缓解差有关，但p值无显著性差异(p = 0.136)。人工神经网络（ANN）模型能以90.0%的准确率预测11个测试患者的有利或不利反应。在ANN模型中，伽玛刀治疗前大量使用药物（a greater number of Pre GKT medications）、既往MVD史、V2皮肤组(dermatome)受累及GKT治疗后麻木阴性史均为负面预后因素。

讨论：

1951年，Lars Leksell提出了SRS的概念。由于GKRS治疗结果不佳，SRS在70年代和80年代声名狼藉（went into disrepute）。近年来，随着MRI技术的进步和剂量方案的改进，GKRS作为TN的治疗方式又重新兴起。我们旨在分析GKRS治疗TN取得良好效果的因素。

我们观察到69.69%的患者在1年随访时疼痛缓解，在6年随访时疼痛缓解逐渐减少到40%。Régis及其同事取得了很高的初始疼痛控制率，94%的患者在10天内有极好的或良好的反应。Pollock及其同事报告，75%的患者在放射外科治疗后的某个时间点疼痛完全缓解，平均潜伏期约为3周。在我们的研究中，在36例患者中，70%的患者在GKRS治疗1天到1个月的时间内疼痛症状缓解。这一事实在对患者的咨询中很重要，这与人们普遍认为的大多数患者在GKRS治疗后1个月内无疼痛或疼痛显著减轻的观点相反。在我们的研究中，疼痛缓解程度和并发症发生率与文献中的数据一致。

在我们的研究中，36例患者中只有5例(13.88%)在伽玛刀放射治疗后出现新发或麻木加重。在Sheehan 等的一项研究中，17%的接受GKRS治疗的患者出现了新的或恶化的面部麻木。Wang 等在2017年发表的一项研究中，与SRS队列相比，316例接受MVD的MVD组更有可能发生不良事件(MVD组为11%，SRS组为0%;p <0.001)。

在我们的研究中，处方剂量、靶向技术和等中心点数目对结果没有任何影响。在我们的研究中，6例患者接受90 Gy剂量的照射，其中3例反应良好，3例反应不良。对疼痛有反应的患者的最大照射剂量平均值为80.89 Gy，对疼痛无反应的患者为80.84 Gy -[P-0.984，单因素分析]。90Gy的最大剂量是我们一直使用的一个适当的上限。研究表明，在类似剂量范围内，前方的靶区具有更好的效果，疼痛缓解率相似，但麻烦的并发症更少。

Régis及其同事，在他们的患者中对三叉神经根的脑池段(半月神经节后根[retrogasserian])部分进行放射外科治疗，报道了有效的疼痛控制率高，87%的良好结果率和10%的疼痛复发率。使用这种更靠前的靶点选择涉及较少的并发症，即使最大剂量为90Gy。Pollock等则以90Gy的剂量靶向三叉神经REZ区，与使用低剂量相比，报告了较高的疼痛控制率，以及较高的并发症发生率。一项随机临床试验证明，使用两个相邻的4mm等中心点而不是单个的4mm等中心点来增加照射TGN的长度，除了面部感觉异常等更严重的并发症外在治疗上没有差异。

我们常规使用单个4mm等中心点治疗。在我们的研究中，我们在3例患者中使用了2个4mm等中心点进行放射外科治疗疗，其中2例患者反应良好，1例患者反应较差。在我们的研究中，与接受肿瘤或半月神经节放射外科治疗的患者相比，接受脑池段部分放射外科治疗的患者有良好的反应，但并不显著。(P- 0.751)

对于TN患者，放射外科治疗疗作为初始治疗方式比作为补救性治疗更有效。在我们的研究中，决定疼痛控制的不利预后因素是重复GKRS 治疗(P-0.014)。在接受GKT治疗前使用较多药物的患者接受伽玛刀治疗所获得的疗效较差(p -0.168)。在我们的研究中，既往MVD病史与疼痛控制不良预后相关(p 0.108)。

使用多因素联合预测三叉神经痛对GKRS的反应，当自变量和临床结果之间存在复杂且不清楚的关系时，神经网络是预测临床结果的一个有用工具。在我们研究中创建的神经网络模型中，使用可能影响结果的变量，我们可以建立一个预测反应的模型，准确率为90.9%。ANN模型中，较多的PreGKT药物、既往MVD史、V2皮肤组受累及GKT后麻木阴性史均为负面的预后因素。

在一项研究由Ertiaei 等在2019年完成的将用两个多层感知器(MLP)网络作为标准进行前馈反向传播神经网络（standard feed-forward back propagation neural networks）作为人工神经网络模型,通过将155例患者,随机分为训练样本和测试样本，设计预测减少疼痛和感觉迟钝。该网络可以成功预测测试数据集和整个数据集的疼痛减少，准确率分别为91.5%和84.5%。在他们的数据集中，>65岁年龄组对网络预测性能的贡献最大。其他有效变量由高到低依次为疼痛类型、放射外科治疗剂量(与高剂量呈正相关)、抑郁症史、糖尿病史(与阳性反应史呈负相关)。

Zachary等人显示年龄>70岁，照射剂量>90，典型的三叉神经痛和既往经皮手术与较好的预后显著相关。

在一些研究中，年龄>70岁预示着有较好的疼痛缓解。

Wang等在2016年对658例患者的研究中，比较了GKRS治疗有和没有MVD病史的复发性三叉神经痛的疗效。他观察到，有过MVD手术经历的患者的无痛率显著降低(p- 0.01)。Tuleasca等人也有类似的发现。虽然p值不显著，但我们有类似的观察。(p-0.108)。在第一次伽玛刀治疗失败的病例中，重复GKRS的作用是值得怀疑的。研究表明，重复GKRS的疗效与初始主要的GKRS相当。第一次GKRS治疗后疼痛缓解良好且较长时间的患者是重复GKRS获益最大的患者。我们没有看到重复GKRS的良好结果，尽管样本量太小，无法找出相关的预测因子。

结论:

伽玛刀放射外科是治疗药物难治性三叉神经痛特别重要的工具。GKRS可能对与肿瘤无关的三叉神经痛患者更为有效。然而，对于三叉神经痛伴相关肿瘤的患者，必须告知患者GKRS治疗的主要目的是控制肿瘤生长，疼痛对GKRS治疗也许有或没有反应。大约10%到15%的患者在伽玛刀放射外科治疗后可能会出现麻木，但这与疼痛缓解的较好结果相关。

较少使用GKRS前药物、V1型皮肤组受累、GKT治疗后麻木是有利的预后因素。此外，三叉神经痛的MVD失败史与预后不良相关。重复GKRS治疗未能显示BNI评分的改善。