低分子右旋糖酐铁最不安全？那是不靠谱研究的不靠谱数据

　　2016年5月，《美国血液学杂志》正式发表俄勒冈医科大学托马斯·德罗格（Thomas G. DeLoughery）教授和乔治城大学迈克尔·奥尔巴赫（Michael Auerbach）教授关于肠外铁剂安全性的解读。

　　近几年来，肠外铁剂的应用越来越广泛，可被接受的适应症日益增加。现在人们认识到肠外铁剂在肠内铁剂效果不佳或耐受不良的情况下，提高铁储备更快、更可靠，如慢性肾病、炎性肠病、严重子宫出血、遗传性出血性毛细管扩张（奥斯勒-韦伯-朗迪病）、妊娠以及减肥术后。然而，医生对这种有效疗法的接受程度受到铁剂输注安全问题影响。早期制剂（如氢氧化铁）的使用与高浓度不稳定游离铁释放和严重血液动力性明显输液反应不可接受的高发生率相关。直到1950年代初，碳水化合物核心结合元素铁更紧密的产品，如高分子右旋糖酐铁（ImFeron、DexFerrum）和蔗糖铁，虽然耐受性更好，但是仍与罕见的过敏反应相关。

　　新型制剂释放不稳定游离铁更慢，如低分子右旋糖酐铁（INFeD、CosmoFer）、纳米氧化铁（Feraheme）、羧基麦芽糖铁（InjectoFer）和异麦芽糖苷铁（Monofer）耐受性更好，还能以完全替代剂量安全地输注超过15～60分钟而提供更多便利性。

　　选择铁剂产品要考虑许多因素，如费用、输液量、有效性，安全性也是一个重要因素。有一种铁剂产品的风险突出，即高分子右旋糖酐铁（DexFerrum），许多研究【1-3】显示其不良反应发生率高于其他铁剂产品。该制剂在2009年从市场消失。越来越多数据表明低分子右旋糖酐铁并无这种高风险。从透析数据库综述到欧洲医药管理局（EMA）综述【3-5】，显示使用低分子右旋糖酐铁与其他铁剂产品的风险并无差异。

　　最近，该风险同等的观点受到来自一项FDA研究的挑战【6】，声称右旋糖酐铁过敏反应发生率明显高于其他铁剂产品。该研究分析了医保索赔数据库中的688,183位非透析、使用肠外注射铁剂超过10年的患者资料，比较了右旋糖酐铁与葡萄糖酸铁、蔗糖铁及纳米氧化铁的过敏反应发生率。一个重要的发现是右旋糖酐铁发生过敏反应的风险比所有其他非右旋糖酐铁高2.6倍（68比23，每100,000人）。

　　然而，该研究有若干问题，令人对低分子右旋糖酐铁确实是很危险铁剂产品这个结论的怀疑。如原文所述，最明显的问题是无法区分高和低分子右旋糖酐铁，这两者在研究中都有。另一个问题是过敏反应病例来自基于ICD-9编码的判断标准。该标准两项都有“其他过敏性休克”编码的记录，但第三个标准是同时有变态反应、症状和使用苯海拉明和类固醇等治疗的编码。该标准无法区分因输液反应使用苯海拉明或现在被禁止的用苯海拉明作为预防用药。该文提到了为轻度过敏反应、呼吸道症状或皮疹——所有常见输液反应进行过敏反应假阳性编码的可能。该研究未审查患者亚组图表以保证该方法能正确识别过敏反应患者。事实上，作者引用支持其方法的一项研究【7】在结论部分指出：“尽管总阳性预测值（PPV）为63%，高于以前发表的文章，但由于在监控下使用，仍然很低”。过度编码提高了死亡率计算，这未在文章中报道，但能从附录中的数据获得（表I）。右旋糖酐铁死亡率数值最低，支持了许多“过敏反应”实际上是输液症状而非过敏反应的观点。

表I　肠外铁剂产品的死亡率（每10万人）

　　另一个令人担心的问题是，纳入研究的人群不能代表接受铁剂治疗的总体患者。纳入研究的患者平均年龄70岁，因慢性肾病或胃肠道/泌尿生殖系统失血而接受铁剂治疗。因此，年轻患者和因妊娠、重度子宫出血、炎症性肠病、减肥手术相关性铁缺乏而接受铁剂治疗的患者在该研究结果中未充分体现。

　　最后，该研究未提出对于其他常用制剂不良反应发生率的观点。肠外注射铁剂不良反应发生率范围与常用药物如青霉素、造影剂、抗癫痫药物、对乙酰氨基酚（0.01%～0.1%）相同或更低，与广泛使用的单克隆抗体如利妥昔单抗、英利昔单抗相比，其发生率更低【2】。最近一项荟萃分析【4】，纳入研究共包含10,390位患者，支持了该结果，认为尽管肠外注射铁剂与轻微输液反应有关，但使用中严重不良事件的发生并未增加。

　　研究【8,9】显示，真正的铁剂过敏反应极少，铁剂输注中看到的症状，与输注其他肠外制剂如利妥昔单抗和肠外注射γ球蛋白的反应有关。现在认为，这些反应是由于不稳定游离铁激活补体，引起如面部潮红、胸部或侧腹部肌肉疼痛、咽喉肿胀感等症状，被称为补体激活相关性假过敏【10】。这就能解释为什么针对真正过敏反应的治疗可能无效，真正过敏的指标如类胰蛋白酶上升在对铁剂反应的患者中并未见到。作者之一在发生200多例轻微输液反应后检测了类胰蛋白酶水平，无一例升高。许多铁剂输注相关反应实际上可能是针对或预防“过敏反应”所给治疗的副作用。一项前瞻性研究报道【11】，大多数表面上看似肠外注射铁剂导致的反应，实际上是预防性使用苯海拉明所致。

　　该认知促使形成了一套治疗铁剂反应的方案，该方案其实应针对输液反应，而非错误地视其为过敏反应（表II）【9,11,12】。这包括出现轻度反应（面部潮红、瘙痒）时停止输注15分钟，如患者症状改善，减速继续输注，避免使用苯海拉明。该处理原则强调安慰（患者）输液反应是罕见的，并可自发性缓解，以减轻焦虑。

表II　输液反应的治疗方案【9】

轻度反应

  • 症状：背部/关节疼痛、面部潮红、高血压、瘙痒、热的感觉、轻微胸闷、荨麻疹

  • 处理：暂停15分钟，如症状改善，减速50%继续输注；如症状不变，停止输注；如症状加重，按中度反应处理

中度反应

  • 症状：轻度反应症状加咳嗽、呼吸困难、低血压、明显胸闷、心动过速

  • 处理：停止铁剂输注，肠外推注液体，肠外注射类固醇，暂停输液，如症状加重，按重度反应处理

重度/危及生命的反应

  • 症状：心脏骤停、紫绀、意识丧失、眶周水肿、喘息/喘鸣

  • 处理：ACLS（高级心血管生命支持，如需要）、肾上腺素、肠外注射类固醇，转到上级医疗机构治疗

　　15年来有关肠外注射铁剂的数据资料总体表明，目前所有肠外注射铁剂产品都有相同风险。使用铁剂的主要挑战不是继续讨论一个固定的问题，而是让使用者知道何时选择肠外铁剂治疗及出现输液反应时适当的处理。

参考文献

  1. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, et al. Update on adverse drug events associated with parenteral iron. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:378-382.

  2. Fletes R, Lazarus JM, Gage J, et al. Suspected iron dextran-related adverse drug events in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2001;37:743-749.

  3. Chertow GM, Mason PD, Vaage-Nilsen O, et al. On the relative safety of parenteral iron formulations. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:1571-1575.

  4. Avni T, Bieber A, Grossman A, et al. The safety of intravenous iron preparations: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2015;90:12-23.

  5. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/IV_iron_31/WC500150771.pdf

  6. Wang C, Graham DJ, Kane RC, et al. Comparative Risk of Anaphylactic Reactions Associated With Intravenous Iron Products. JAMA. 2015;314:2062-2068.

  7. Walsh KE, Cutrona SL, Foy S, et al. Validation of anaphylaxis in the Food and Drug Administration's Mini-Sentinel. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013;22:1205-1213.

  8. Szebeni J, Fishbane S, Hedenus M, et al. Hypersensitivity to intravenous iron: classification, terminology, mechanisms and management. Br J Pharmacol. 2015;172:5025-5036.

  9. Rampton D, Folkersen J, Fishbane S, et al. Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management. Haematologica. 2014;99:1671-1676.

  10. Szebeni J. Complement activation-related pseudoallergy: a new class of drug-induced acute immune toxicity. Toxicology. 2005;216:106-121.

  11. Barton JC, Barton EH, Bertoli LF, et al. Intravenous iron dextran therapy in patients with iron deficiency and normal renal function who failed to respond to or did not tolerate oral iron supplementation. Am J Med. 2000;109:27-32.

  12. Auerbach M, Adamson JW. How We Diagnose and Treat Iron Deficiency Anemia. Am J Hematol. 2015.

翻译：肖慧娟（天津市第三中心医院）

Am J Hematol. 2016 May;91(5):451-2.

Is low-molecular weight iron dextran really the most risky iron? Unconvincing data from an unconvincing study.

DeLoughery TG, Auerbach M.

MACP FAWM Professor of Medicine, Pathology, and Pediatrics, Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon; Clinical Professor of Medicine, Georgetown University, Washington, DC.

PMID: 26873795

DOI: 10.1002/ajh.24326

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