【有机】ACS Catal.：双金属催化烯丙醇区域选择性胺化和亲核偶联
β-氨基醇结构广泛存在于自然界和药物分子当中（Figure 1a），快速高效构建该结构单元一直是合成化学家们追求的目标。在之前的工作中，研究人员报道了利用单电子转移产生氮自由基，其被随后的亲电性烷基自由基所捕获，从而将烯烃转化为二氢吡咯的策略。近日，美国俄亥俄州立大学David A. Nagib课题组报道了双金属催化下烯丙醇的区域选择性胺化和亲核偶联反应，该方法极大地拓展了可进行双官能团化的底物范围。该工作发表于ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.1c00404）。
（图片来源：ACS Catal.）
要实现双金属催化的反应，首先要解决的问题是光催化剂与关键Cu中间体的兼容性，作者提出的基于能量迁移的光催化剂活化策略或许可以解决该问题。为了验证策略的可行性，作者以如Table 1所示的底物与亲核试剂Me3Si-CN在标准条件下反应，再经过酸性条件下的水解，得到了目标产物。控制实验表明，双金属催化剂、光照、配体、助溶剂均对反应效率或者选择性有影响。其次，不同光催化剂下的实验结果表明该反应是基于能量转移而非电子转移。优化了反应条件之后，作者研究了该自由基胺化-氰基化反应的底物范围（Table 2）。以一级醇为底物时，在LnCuCN需要捕获自由基的位置，作者发现一级、二级、三级以及苄位底物均可以反应，而位阻最大的三级碳反应活性最低；杂芳烃如吡啶环、喹啉环以及游离的羟基或者烯烃在反应中有很好的兼容性；β位全取代的底物在反应中也没有其他的副反应产生。最后，作者测试了一系列二级醇以及较为复杂的底物，发现均具有很好的反应性和选择性。
（图片来源：ACS Catal.）
（图片来源：ACS Catal.）
在测试了底物适用范围之后，作者又尝试了不同的亲核试剂（Table 3）。首先是不同的硅试剂，Me3Si-SCN和Me3Si-N3均可以实现有效的偶联；接下来，作者又尝试了不同的乙烯基硼酸，实验结果表明烷基硼酸跟芳基硼酸均可以参与反应；最后，烯丙基对甲苯磺酰基化合物也可以发生该反应。作者发现，在没有铜催化剂跟亲核试剂存在的条件下，反应仅可以得到氢胺化的产物；而加入TEMPO可以捕获到产物23。为了更好地理解反应的机理，作者设计了如Figure 2所示的反应，当使用E或Z构型的底物时，以相同的效率和选择性的得到了4；在标准反应条件下只得到了产物24，这表明了反应的区域选择性；使用二烯底物时只得到了二环产物，表明铜催化剂参与捕获自由基比环化更慢或者该步反应是可逆发生的。
（图片来源：ACS Catal.）
（图片来源：ACS Catal.）
总的来说，作者发展了一种双金属催化的策略，可以对烯丙醇进行区域选择性的胺化-偶联反应。该方法实现的基础是光催化剂的能量迁移活化和铜催化下的偶联。该工作展示了双金属催化反应的应用潜力。