关于药品专利的一些趣事

制药公司在开发新药时都会回绕新药申请大量的专利，比如化合物专利、晶型专利、适应症专利、处方专利、工艺专利等，通过这些手段来变向产品生命周期，保护自己的知识产权，同时使得自身收益的最大化。一个专利往往是一个产品甚至一个公司的核心命脉，因此企业会回绕药物专利展开龙争虎斗，下面我们来说说围绕着药物专利的那些有趣的事。

氯吡格雷

抗凝血药氯吡格雷自1998年获得FDA上市批准之后，迅速成长为重磅炸弹级神药，BMS和Sanofi两家公司负责药物的销售，上市三年，年销售额达到10亿美元，接下来的数年销售额一路飙升，成长为年销售额近百亿的神药。原研公司Sanofi对硫酸氢氯吡格雷在全球共申请了28项专利，按照不同层次和时间点进行了严密的专利布局。然而树大招风，氯吡格雷优异的市场表现另人眼红。2001年加拿大的Apotex，向FDA递交了硫酸氢氯吡格雷ANDA，并挑战化合物专利US4847265无效，2006年FDA宣布批准Apotex公司获得该产品的上市许可，但仅上市了3周就被禁售，由此产生了3家公司之间的专利诉讼案。这场Sanofi/BMS与Apotex的血泪交锋史最终以Apotex败诉而收场，但仿制品3周的生存时间，却占领了美国3/4的市场，不仅抢夺BMS约5-6亿美元的销售收入，更直接导致百时美CEO的下台。

在国内，信立泰药业的氯吡格雷首仿药-泰嘉于2001年就被CFDA批准上市，而原研专利要到2012年才到期，信立泰是如何做到在原研专利保护期内就上市仿制药品的？这要从我国的专利法说起，我国首部专利法，也就是1985~1993年间施行的《专利法》并不保护药品的知识产权，1993年以后的国外药品发明才可以在我国获得专利保护，而法国Sanofi氯吡格雷发明专利于1990年在法国取得硫酸氢氯吡格雷的发明专利。不过1992年12月国家颁布《药品行政保护条例》，对药品知识产权采取了行政干预补救措施，根据规定提出行政保护申请日前尚未在中国销售的药品可在中国申请行政保护。申请人可获得该药品在行政保护期内在中国的独占权，行政保护生效前未获得生产资格的，在行政保护期内将不再批准生产。赛诺菲于2000年3月3日向中国国家药监局申请了“硫酸氢盐氯吡格雷”的行政保护，该行政保护于2000年9月19日获批。而在赛诺菲获批行政保护之前，信立泰已于2000年9月1日已经取得氢氯吡格雷的生产批文。正是这种特殊的国情造就了赛诺菲与信立泰的共享氯吡格雷的市场的格局。

埃克替尼

厄洛替尼作为一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）由日本Astellas原研，瑞士Hoffmann-La Roche获得授权。2004年获得美国FDA批准，最早在美国上市，随后在多个国家和地区上市。在我国厄洛替尼的化合物专利于1996年申请并授权，盐酸厄洛替尼片也于2007年被批准进口。早在2003年3月，杭州贝达药业公司针对埃克替尼化合物提交了一件名为“新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物”的发明专利申请，该申请于2007年3月获得授权。对比两药结构，是不是有异曲同工这妙！埃克替尼将厄洛替尼芳环上两相邻直链烷烃改为12环状烷烃，正是这“精妙”的设计，成就了中国第一个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药。埃克替尼于2011年7月在我国批准上市，2016年年销售额已经突破了10亿元。根据《柳叶刀》、《肺癌》、《肿瘤药学》、《中国新药杂志》等国内外权威医药学术期刊，从临床研究结果和产品上市后临床使用情况分析，埃克替尼的疗效与吉非替尼、厄洛替尼相当，而安全性更好，不良反应发生率更低。

双氯芬酸

原研药在化合物专利到期后一般通过新晶型、盐型，新制剂，新适应症来阻击仿制药，双氯芬酸是通过改变剂型来阻击仿制药的典型例子。双氯芬酸是一种强效消炎镇痛药，在非甾体类抗炎药中，双氯芬酸和布洛芬是“顶梁柱”。从1973年首次由诺华开发上市，直到2014年仍有新的剂型上市，共计17种。而在研还未上市的剂型还有10多种，原研通过新剂型专利大大延长了药物的寿命，长期以来市场销售额稳居该类产品第一。

亮丙瑞林

亮丙瑞林由日本武田公司开发并于1994年获准上市，该药是一种常用的激素类抗恶性肿瘤药物，主要通过调节内分泌来治疗前列腺癌及乳腺癌、子宫内膜异位症等多种性激素相关疾病。2000年，武田公司的亮丙瑞林进入中国，商品名为“抑那通”。该药在中国无专利，但由于多肽类药物研制技术壁垒较高，即使没有化合物专利，武田制药亮丙瑞林微球注射液不仅在国内一家独大，在全球范围内也能够独占鳌头。

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