西格列汀二甲双胍，连续两家申报上市——糖尿病千亿市场再起波澜
2018年9月7日，西格列汀二甲双胍，连续两家仿制药申报上市。但据说专利未到期哦，上市估计还要等等哦。小编预测，首个DPP-4仿制药仍然会是维格列汀，西格列汀首仿很可能是四川科伦（纯属个人意见）。
西格列汀上市次年，销售额即成功破亿(2007年销售额6.68亿美元)，上市第三年即成功突破10亿美元(2008年销售额近14亿美元)，且自2012年销售额突破40亿美元后，西格列汀的年销售额均在40亿美元以上。据汤森路透预测，西格列汀2021年的销售额将突破50亿美元。
糖尿病是一种常见的内分泌系统疾病，是由于体内的一种激素——胰岛素的绝对缺乏或相对不足，或是该物质本身质量及其他原因造成不能发挥正常生理作用，而引起的以糖代谢为主的糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢混乱的一种综合病症。
糖尿病分为四型：即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。糖尿病是一种终身疾病，很难彻底治愈，治疗糖尿病的药物主要有口服降糖西药、胰岛素、中药三大类。
糖尿病药物分类
随着对糖尿病研究的不断深入，人们发现了一些新的药物作用靶点，如二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl Peptidase IV，DPP-IV)抑制剂、胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂、胰高血糖素受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（Sodium-Glucose co-Transporter2,SGLT-2）抑制剂等，为开发新一代抗糖尿病药物提供了新的突破点。
1DPP-4抑制剂
小明身体有一宝物——胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素从而降低血糖，它还能降低食欲，减少食物的摄入保持完美身材。突然一天，强盗DPP-4入侵GLP-1领土，分解了小明体内的GLP-1，小明从此患上糖尿病。幸运滴是，人类很快研究出了DPP-4抑制剂，让GLP-1重换青春，小明得救。
迄今，国内上市多种DPP-4抑制剂：西格列汀、利格列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，均为进口原研，国内无仿制上市。预计最早仿制品种将是维格列汀（2019专利到期）。豪森药业维格列汀成功进入仿制药上市优先审批，不出意外，首仿应该是十拿九稳了，静待原研化合物专利到期，豪森糖尿病又一重磅品种便可上市销售了。
2017年10月30日，国家食品药品监督管理总局官网发布公告，决定对新收到42个已完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请进行临床试验数据核查，其中包括2个DPP-4品种。
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受理号 |
药品名称 |
申报单位 |
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CYHS1700238 |
磷酸西格列汀片 |
四川科伦股份有限公司 |
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CYHS1700239 |
磷酸西格列汀片 |
四川科伦股份有限公司 |
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CYHS1700185 |
维格列汀片 |
北京泰德制药股份有限公司 |
2015年3月26日，日本制药巨头武田(Takeda)的糖尿病新药Zafatek ，曲格列汀琥珀酸盐获日本卫生劳动福利部批准，用于2型糖尿病的治疗（一周一次）。2016年5月，默沙东开发的新一代超长DPP-4抑制剂Omarigliptin 在日本批准上市，同样每周口服一次。（小编觉得DPP-4长效没啥优势，临床几乎都是DPP-4和二甲双胍合用，而二甲双胍是需要天天吃的。）
国内DPP-4研发进展
盗用一张图，大家简单看看就可以啦。（领先的依然是恒瑞，but小编不看好这个药，有兴趣同学的可以搜寻一下瑞格列汀的研发史）
DPP-4复方研究进展
DPP-4复方近两年研究火热，除了和二甲双胍的常用复方，近期DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的药物复方也频频出现。临床试验表明两种抑制剂合用能够明显降低患者的心血管患病风险，此类药物被极力看好！
2017年3月，“达格列净（dapagliflozin）10mg+沙格列汀（saxagliptin）5mg”复方FDA获批上市。两种复方组分都拥有新颖的互补降糖机制（了解SGLT-2抑制剂点这里）。
2017年3月6日，美国制药公司默沙东及辉瑞称美国FDA已经接受了公司用于控制成人2型糖尿病复方产品：ertugliflozin(埃格列净)联合JANUVIA® (西他列汀)的固定剂量复方，2018年埃格列净成功上市，预计2022年销量达10亿美元。
2SGLT-2抑制剂
SGLT-2是一个新型的糖尿病治疗靶点，与传统糖尿病治疗药物作用机理不同，SGLT-2抑制剂可以从尿中排出体内多余的葡萄糖，从而能够减少糖基化蛋白，改善肝脏和外周组织的胰岛素敏感性、改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。家族性肾性糖尿的发生是由SLC5A2 基因突变所致。目前约有20 种不同的SCL5A2 基因突变被报道，包括错义、无义和剪接错误突变。家族性肾性糖尿症患者持续每日排出10～ 120 g 尿糖，而空腹血糖和葡萄糖耐量均正常，没有任何肾功能障碍的症状体征及病理变化，预期寿命也正常。以上研究证明，丧失SGLT2 功能后的终身糖尿对机体影响有限，为开发SGLT2 抑制剂药物提供有力支持。
如下图所示，SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并可少量表达于心脏和气管，以钠—葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10％滤过葡萄糖的重吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠—葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了90％滤过葡萄糖的重吸收。SGLT-2通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入肾小管细胞。与SGLT不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。这也预示了SGLT-2抑制剂必然具有良好降糖效果。
（1）使用范围较广，尤其适用于肾性糖尿病患者的血糖改善；
（2）不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；
（3）减少了水钠潴留的可能性，降低了引起心血管类疾病的风险；
（4）副作用较少，从而较少降低患者的体质；
（5）不依赖胰岛素的作用，因此可联合现有任意降糖药物，通过机制互补从而最大化发挥降糖作用；
（6）正在对1型糖尿病患者进行试验，有望用于1型糖尿病辅助治疗。
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药物名称 |
公司 |
研究阶段 |
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Dapagliflozin |
阿斯利康/BMS |
2012.11欧盟上市 2014.01美国上市 2017.03中国上市 |
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Canagliflozin |
强生 |
2013.03美国上市 2013.11欧盟上市 2014.07日本上市 |
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Ipragliflozin |
MSD |
2014.01日本上市 |
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Empagliflozin |
礼来/勃林格英格翰 |
2014.05欧盟上市 2014.08美国上市 2014.12日本上市 2017.09中国上市 |
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Tofogliflozi |
赛诺菲/日本兴和 |
2014.03日本上市 |
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Luseogliflozin |
诺华/大正制药 |
2014.03日本上市 |
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Ertugliflozin |
MSD/辉瑞 |
I2018年上市 |
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Bexagliflozin |
Theracos |
III期临床 |
SGLT-2抑制剂必将是继DPP-4抑制剂之后，又一糖尿病方向的重磅炸弹，相信在未来的10-20年里，SGLT-2抑制剂的研究与发展将会超过DPP-4抑制剂，随之糖尿病的市场份额也必将被SGLT-2抑制剂所占据。
3GLP-1受体激动剂
FDA先后共批准了艾塞那肽（AZ，2015/4/28）、利拉鲁肽（诺和诺德，2010/1/25）、阿必鲁肽（GSK，2014/4/15）、度拉鲁肽（礼来，2014/9/18）、利西拉来（赛诺菲，2016/7/28）和索马鲁肽（2017年12月）等6个GLP-1激动剂类药物上市。其中索马鲁肽成为现今上市优势最为明显的GLP-1激动剂，2022年预测销量将超过40亿美元。
注射用索马鲁肽全球销量
无论如何，诺和诺德在糖尿病领域具有绝对优势，占据世界糖尿病市场半壁江山，新一代的糖尿病产品也是层出不穷。
2018年5月29日诺和诺德宣布了口服索马鲁肽治疗2型糖尿病的第2项IIIa期研究（PIONEER 2）的关键结果。
PIONEER 2是一项为期52周的开放标签、多中心、随机、平行分组、阳性对照研究，在816例二甲双胍控制血糖不达标的患者中评估了每日1次口服索马鲁肽14mg和恩格列净25mg的疗效和安全性差异。主要终点是26周时HbA1c水平和体重较基线的变化，次要重点是52周时HbA1c水平和体重较基线的变化。
结果显示，按照首要统计原则，PIONEER 2研究达到主要终点，第26周时，口服索马鲁肽降低HbA1c的作用显著优于恩格列净，但两组患者的体重减轻效果无显著差异。
口服索马鲁肽：Eligen®技术是核心
索马鲁肽是一种GLP-1类似物，多肽，缘何能够口服，这里不得不提及一家公司——Emisphere，PIONEER I便是这次最早公布的一个。
2008年6月，诺和诺德和Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司将授权诺和诺德使用Eligen®技术开发GLP-1类似物口服制剂，诺和诺德因此启动了PIONEER项目，涉及10个临床试验，计划招募9600名患者。
所以，Eligen®技术到底是什么？
Eligen®技术说白了就是基于各种促吸收剂的大分子递送技术，技术的关键在于促吸收剂的设计和开发，这里用到的促吸收剂是SNAC（8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠）。
SNAC能够与大分子通过以弱的分子间相互作用相互结合，大分子药物被多个SNAC分子“包裹”，外部极性小、内部极性大，形成脂质体结构，膜通透性具有一定程度的提高，能够递送0.5kd-150kd的大分子。过程中，不影响大分子的高级结构，不影响药物释放，SNAC具有很高安全性，不影响胃肠黏膜结构。
国内GLP-1竞争激烈
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