氘代药物的前世今生
作为最轻的元素，氢、氘和氚所组成的氢元素一门三兄弟，共同占据了元素周期表的领衔位置。
作为家族中的二弟，氘（Deuterium）的词源来源于希腊语deuteros，即第二之意。作为普通氢（Protium）原子的一种稳定同位素，其天然丰度约为0.0156%。
结构决定性质。正是源于氢和氘原子仅仅相差一个中子，使得两基团具有最大的相似性。通过将药物分子中的氢原子替换为氘原子形成氘代药物，可以最大程度的保持药物分子的几何尺寸与分子性质，进而具有相似的生物学活性。
同时，相比于C-H键，C-D键更短（短约0.005 Å），因而其键能更强；同时，因为D重于氢原子，C-D键伸缩振动频率更低，所以C-D键断裂活化能更高，反应速率更慢（kH> kD）。因为很多药物分子的代谢涉及C-H键活化断裂，因而在代谢位点或异构位点引入氘原子则可能提高分子的化学和代谢稳定性，降低化合物的毒性。
基于上述逻辑，在现有活性分子或者药物的基础上发现性质更优秀的氘代药物的研究在二十一世纪初引起了人们的广泛关注。至2017年4月，首个氘代药物—Austedo™（1，dextromethorphan，氘代丁苯那嗪）获得美国FDA批准，用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动的治疗，更有BMS-986165、VX-984等多个氘代药物处于不同临床研究阶段。
今天我们就回溯一下氘代化合物发现的前世今生。
上世纪二三十年代，经典的物理学大厦尚未真正建立，原子科学无疑是最前沿的物理学领域，人们对同位素的存在与意义尚不甚清楚，甚至中子的发现也要等到1932年。当时，多种元素的同位素相继被发现，但是氢原子的同位素却了无踪影，前后十几年的时间，一直没有肯定的结果。但通过对氢原子质量的精确测定（1.00777±0.000002），人们预言或许可能有一种氢的重同位素的存在。
下面就是主人公闪亮登场的时间了。
Fig.1. Harold Urey（1893 –1981）
此时此刻，哥伦比亚大学化学系副教授HaroldClayton Urey也有这样一种隐隐的预感，通过对当时已知元素同位素的数据及规律的分析，他在实验室中描绘这样一幅图（Fig 2A），即在H和He之间可能存在着重同位素H2和H3（Fig 2B），而这幅图也指引了研究组对氘的寻找。
Fig.2.Urey对于氢的重同位素存在性的预言
1931年下半年，Urey通过对氢原子光谱的分析，观察到了一条很弱的新谱线，而这很可能就是人们苦苦寻觅的稀有的氢同位素的谱线。但严谨的Urey并未急于发表这一重要发现，他决定找到更确切的证据。鉴于氢和氘的区别，他预测液态H2和HD的气化压应该存在一定的差别，通过将液氢蒸发浓缩或许可以提高氘的浓度，从而观察到更明显的谱线。
终于在1931年感恩节，Urey通过将5-6升的液氢在低温低压下蒸发浓缩至1毫升，使得新谱线的强度增强了6-7倍，其与预测的谱线相一致，从而拿到了决定性的科研证据证实氢的一种重同位素----氘的存在！
而这无疑是一项具有划时代意义的发现，打开了与氘研究的一派壮观图景。随后三年即有数百篇相关研究发表，重水等氘化合物迅速被运用于原子能、生物学等研究领域。
Urey与合作者也因此获得了1934年的诺贝尔化学奖，从发现到获奖仅仅时隔三年！有趣的是Urey缺席了诺贝尔化学奖在斯德哥尔摩的颁奖仪式，只为去参加女儿MaryAlice的生日（真是一位傲娇的好父亲）。
Urey传奇的科学研究人生远不止于此。随后的二战期间，Urey研究方向转向铀的富集，作为曼哈顿计划（ManhattanProject）的一部分，他领导哥伦比亚大学的研究组利用气象扩散法富集分离铀同位素，为原子弹的研制奠定了重要基础。
Fig.3.Miller-Urey装置
Fig.4.Urey与Miller-Urey装置
而Urey更为大众所熟知的研究是在战后的1953年，其与学生Miller利用Miller-Urey装置模拟早期地球，研究生命有机物的产生。通过对玻璃回路装置中不断回流冷凝循环的水蒸汽、氨气、氢气、甲烷和一氧化碳（Science, 1953, 117,528）进行持续的电火花点击，一周之后，在装置中的无机物混合物得到了20种有机化合物，包括11种氨基酸，其中有4种（甘氨酸、丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸）是生命体蛋白质的重要组成单元，为生命化学演化的假说提供了更加强有力的证据，而Miller-Urey装置无疑是科学史上最优雅的实验装置之一。
Urey的最后10年一直致力于世界和平，临终之前，还一再强调，原子能只能用于和平目的。而以氘代药物为代表的氘代化合物也在以另外一种形式为人类带来福祉。
参考文献
1. Applications ofDeuterium in Medicinal Chemistry.J. Med. Chem., Article ASAP. DOI: 10.1021/acs.jmed chem.8b01808.
2. 哈罗德·尤里和氘的发现. Brickwedde.大学物理. 1985, 33-38.
3. https://en.wikipedia.org/wiki/Miller%E2%80%93Urey_experiment
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Harold_Urey
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