上周答应了大家要讲一讲这个指导原则，今天终于兑现了。内容及观点均为行舟个人理解，希望对您能有帮助。
为配合新修订《药品管理法》、《药品注册管理办法》的贯彻实施，促进我国创新药研发，我中心组织起草了《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（征求意见稿）》，现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见时限为自发布之日起1个月。
您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：
联系人：周浩辉、耿欣
联系方式：gengx@cde.org.cn
国家药品监督管理局药品审评中心
2020年7月14日
1. 变更发生的临床阶段
早期临床研究阶段：药物的人体安全性尚未完全确立，此阶段重点评估药学变更对于受试者安全性可能产生的影响。关键临床研究阶段：此阶段发生的药学变更除需重点关注受试者安全性外，还需兼顾临床试验结果的可衔接性。
2. 变更涉及的受试人群
特殊人群风险评估：对于健康受试者而言，则安全性风险较高；而对于特定受试者（如晚期肿瘤患者）而言，基于获益-危害分析，则风险相对可接受。此外还应关注变更后的产品对儿童老年人等特殊人群是否会产生安全性风险。
3.品种特点及认知局限
特殊品种：高分子聚合物、合成多肽、多糖、复杂制剂发生工艺变更时，评估变更产生的影响可能相对困难，有些情况下须进行体内的桥接试验和（或）必要的非临床安全性试验来综合评估。认知局限：无法通过简单药学对比证明其前后质量一致的变更，基于风险考虑，建议将其作为重大变更，开展深入研究。Ps：CDE首先从high level层面提出了临床研究期间药学变更评估一般原则，相对清晰的指明了针对新药开发临床期间药学变更的风险评估的一般原则，作为新药研发工作者能够清晰的理解变更的风险评估、变更前后需要完成的质量研究、变更后对新药研发/注册产生的影响，至关重要。但所有的指导原则都是指导性的，都需要通过申请人完成相关风险评估,根据产品特点、已完成的研究数据、临床阶段、适应症、人群等因素综合评估，如评估变更前后的产品质量是否有明显差异、差异是否影响产品安全性及有效性等，针对风险评估判定变更大小并完成相应的桥接研究。（在未完成合理的风险评估时，不建议机械的对照变更指导原则来进行变更评级以及相关的桥接试验。如，通常60%的口服固体片剂为BCS 2类，药物的粒度/晶型改变对产品的体内溶出通常会产生较大的影响，很多此类新药在临床研发的某个阶段会进行药学变更，通过工艺开发、微粉化处理将API粒度控制在一定范围内。如申请人前期新药CMC经验欠缺，前期临床试验没有进行不同范围粒度产品的安全性、有效性临床数据积累，按照指导原则，大概率需要进行体内桥接试验来证明变更后产品的安全性。但对于多数有经验的新药研发企业，针对此类产品，早早就会将粒度放在质量研究中进行积累数据，早期临床试验也会覆盖一定粒度范围的产品，以支持粒度范围内产品的安全性及有效性。）
2原料药变更分类举例及研究
根据药学变更对临床受试者安全性、临床试验结果可衔接性影响的可能性大小，可将临床期间的药学变更分为重大变更和一般变更。Ps：通过对比临床研究期间药学变更评估一般原则及已上市化药药品药学变更指导原则，不难看出，两种差异性较大，在创新药研究进程中，越是研究后期发生的变更，越需要开展细致深入的研究，以证明变更的可接受性。产品上市后，用药人群从临床期间的几百/几千到商业化的百万/千万，因此从风险评估的角度，上市后的药学变更更应进行深入的风险评估及桥接研究，以保证变更后药学的安全性及有效性。研读过《已上市化药药品药学变更指导原则征求意见稿》的朋友应当清楚，药监部门已参考FDA/EMA相关指导原则针对变更细节、风险评级及桥接研究给出了明确指导（虽然很详细，但应合理正确的解读其指导建议，药监部门不会将所有变更都明确技术要求，看似和申请人变更类似的要求不一定完成适用自己的产品，因此合理的风险评估尤为重要）。关于此指导原则给出的原料药变更分类举例，部分问题并不明确，给申请人的空间较大。如在早期临床阶段变更简单化学合成小分子生产场地属于一般变更，简单化学合成小分子如何定义呢？合成步骤较短、化学结构复杂程度.....，这个描述不够清晰，药监部门的意思是“通过申请人自行对原料药生产场地进行风险评估，如可能对产品质量产生较大影响，应归属于重大变更，此外应属于一般变更”。通常用于I期临床的API，申请人不会特别考虑成本控制、质量控制难易程度以及未来NDA注册中药监部门的可接受度等。因此关于临床期间合成路线的变更，小分子产品，尤其是早期临床试验期间的小分子产品经常出现。合成路线的变更，毋庸置疑，临床期间及上市后的合成路线变更均属于重大变更，这里不详细解释，杂质谱、API/制剂质量标准、患者用药安全性等都会产生直接或间接的影响。此次CDE指导原则给出的例子非常有限，现实过程中原料药临床期间的变更多种多样，如变更原料药起始原料供应商、起始原料的生产工艺、生产设备、批量、API晶型变更等，但小编觉得药监部门做法是比较合理的，所有的变更涉及的风险评估掌握在申请人手中，药监部门只适合给出相应的high level指导，太过详细的变更分级及技术要求容易误导部分申请人（机械套用技术指导完成变更研究，或略了风险评估的重要性）。
3制剂变更分类举例及研究
Ps：还是要case by case，针对自己产品的特变，如质量标准中某些检项限度的放宽或删除不一定都属于重大变更，创新药早期研发阶段很多信息都不够成熟，部分中控及质量标准中的检测项目也都在不断的积累数据，最终确认哪些成为产品的CQA，哪些需要被最终订入产品的质量标准，哪些检项可以适当放宽甚至删除。
也不是所有的变更都需要变更前后产品质量一定可比，强制要求变更前后产品质量可以是不合理的，一旦出现变更前后产品质量不可比，申请人需要通过前期的数据积累进行风险评估，合理的完成桥接研究。比如：阿斯利康的艾塞那肽微球曾经经历过一次生产厂变更，因艾塞那肽微球属于无菌且特殊剂型的微球产品，场地变更属于重大变更，需要药学+体内外桥接研究证明其变更前后产品同样安全有效。但，不幸的是药学对比及BE PK试验均失败，变更场地前后的产品PK不一致。幸运的是，申请人后续通过一个小样本量的安全/有效性对比实验证明变更前后产品在安全性及有效性方面无显著差异。再比如：某抗体产品在临床期间进行了生产工艺优化，但因前期对抗体表面糖基化修饰与工艺关联程度不够清晰，导致后期准备开展临床试验的产品半衰期显著增加，增大了临床患者的用药风险。通常情况下，在没有安全性数据支持的情况下，药监部门不会允许此类变更后的产品进入临床试验。但申请人也成功解决的FDA的concern，申请人在non-clinical试验中给出了充分的依据，试验结果能够支持患者足够大药物暴露剂量的安全性。
4小结
总之，早期临床研究阶段：申请人应多关注变更前后不同批次对受试者安全性可能产生的影响。关键临床研究阶段：申请人除了关注受试者安全性更多应关注临床试验结果的可衔接性。
申请人在进行药学变更研究时，需明确变更的原因、变更的事项和变更的程度，结合品种特点和具体的变更内容，基于风险评估的思路，评估变更对药品质量、临床试验受试者安全性、临床试验结果可衔接性的可能影响，在此基础上判断变更为重大变更还是一般变更，并开展相应的研究工作，评估变更的可行性。
此外，药学变更往往不是独立发生的。例如，生产场地变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方变更可能伴随或引发药品质量标准变更等。对于多个变更同时发生并存在关联的情况，可按照本指导原则基本思路分别开展研究，总体上可按照技术要求较高的变更类别开展相关变更支持性研究工作，并关注多项变更可能的叠加影响。
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