阿尔茨海默病药物研发屡遭曲折 一些新生物标志物的发现让制药公司重燃希望
阿尔茨海默病（AD），一旦确诊，无药可治愈，给家庭及社会都带来沉重负担。过去几十年，尽管药物研发投入巨大，但几乎均以失败告终，科研人员和制药公司都非常受挫。然而，最新发现了一些新的生物标志物，制药公司重新燃起了希望。2017年1月，发表在《Annu Rev Med》的一篇综述，梳理了正在进行的AD药物研发临床研究，且重点关注了目前有哪些基础生物学、生物化学和药理学方面的研究进展。
AD是痴呆最主要的临床表现，是种严重的、持续的、进行性的记忆丧失，并伴有认知障碍和人格改变。多年来，尽管对AD的基础生物学研究已经进行了几十年，制药企业也在努力研发新药，但仍没找到可有效治疗和显著延缓AD症状进展的药物。
AD药物研发具有挑战性，部分是由于缺乏经过验证的客观诊断标准和可靠的可作为临床终点和有效性标准的生物标志物。加之AD有非常漫长的无症状前驱期，导致临床研究纳入的都是已经晚期的患者。因此，治疗时机必须被视为这些药物成功的一个可能因素，强调了需要开发出更好诊断技术的重要性。
最近在发现新的生物标志物方面取得了一定的进展，包括成像策略，对痴呆前期有较高的预测价值，还有在遗传风险因素分析方面也有进展，制药公司对药物研发重燃希望。
目前，AD相关痴呆仅有4个药物获批，分别为多奈哌齐、加兰他明、利斯的明、美金刚，都为小分子药物，但有效性有限。
这4个药中，多奈哌齐、加兰他明、利斯的明作用于中枢神经系统（CNS）胆碱能通路，具有抗胆碱酯酶活性。其中，加兰他明是天然生物碱，为烟碱乙酰胆碱受体的变构调节剂。美金刚则是靶向N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体和谷氨酸能通路的药物。这4种获批药物的长期安全性和有效性尚不完全清楚。目前，无明确证据表明，这些药物可以改变AD的基本病理过程。但是，这些药物能够缓解症状，一般作为姑息疗法给药，目的为延缓生活质量的下降。因此，药物研发任重道远。
1.淀粉样β：淀粉样蛋白β（Aβ）是一组由39～43个氨基酸残基组成的疏水性肽，主要是Aβ42和Aβ40，其病理性聚集与AD神经元变性和认知功能下降有关。
调节淀粉样β的生成，被证明很困难，部分原因是γ-分泌酶复合物过于复杂，但学者们仍在探索和想办法解决困难。
有研究者发现，少数AD患者的脑脊液Aβ清除率不足，动物研究已经证实，某些可降解Aβ的酶与神经保护作用增加相关。
1999年发表的一项AD动物模型试验显示，用人工合成的aβ主动免疫，可显著减少aβ斑块的形成和预防记忆缺陷。然而用于患者时6%的患者出现严重的脑膜脑炎，研究被迫中止。最后，通过“反向转化医学”方法生产出一种完全人类IgG1单克隆抗体aducanumab（从健康的、认知正常的老年捐赠者中获得的，这些捐赠者被假设拥有天然开发的抗aβ单克隆抗体），可剂量依赖性地降低淀粉样蛋白沉积。Aducanumab目前正在进行III期研究。
分子伴侣介导正确的蛋白质折叠，有助于确保细胞应激时的生理蛋白质构象。在某些情况下，伴侣介导蛋白错误折叠，转移到蛋白酶体进行降解。近年来，越来越多的证据表明，分子伴侣可能调节淀粉样蛋白的聚集，从而对以蛋白质错误折叠为特征的神经退行性疾病中起到关键的保护作用。
2.tau蛋白：神经纤维缠结（NFT）是AD的主要组织学标志物，由高磷酸化聚集的tau蛋白组成。导致NFT形成的分子事件尚不清楚，但这一领域在过去几年里取得了长足的进步。随着对导致NFT形成和神经退行性变所需病理事件的了解不断深入，一些潜在的药物靶点正在研究中。
尽管tau蛋白的自然状态是展开的，但有证据表明，这种蛋白质可以形成一个“回形针”形状，其中N-末端和C-末端重复区域相互循环，可能会阻止快速聚集。截断可以破坏这种构象，从而导致聚集倾向更高，原因可能是稳定的环结构被破坏了。无论磷酸化或其他tau修饰如何，防止聚集是一种治疗方法。
在Aβ斑块和tau-NFTs之后，神经炎症是AD的第三个神经病理相关因素。AD脑组织中，淀粉样斑块周围有明显的星形胶质增生和有其他炎症相关表现。
越来越多的证据表明，新陈代谢和代谢疾病在AD病理中起着重要作用。的确，有研究表明，针对整体进行治疗比仅针对CNS进行治疗具有优势。减少能量摄入、遵循地中海饮食，可以改善认知健康。但是，所涉及到的分子通路需要进一步明晰。
此外，胰岛素抵抗是神经退行性变的危险因素，且AD患者脑部的胰岛素受体有增加。因此，胰岛素通路可能会是将来AD治疗的新靶点。
尽管AD药物研发重重阻碍，一波三折，但研究者们并未停下探索的脚步，反而越挫越勇，百折不挠，终于等到柳暗花明又一村！
我们相信，经过全球学者、专家、科研人员和制药企业的共同努力，定能攻坚克难，带来有效的药物，战胜阿尔茨海默症。
（选题审校：王冠儒 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Annu Rev Med. 2017 Jan 14;68:413-430.
Update on Alzheimer's Disease Therapy and Prevention Strategies
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28099083