Physiol Rev | 脂肪酸在健康与疾病中的作用（上）
游离脂肪酸（Free fatty acids，FFAs）是人体组织的重要能量来源，除此之外，FFA还作为游离脂肪酸受体（FFAR）的孤儿G蛋白偶联受体（GPCR）的天然配体而发挥重要生理功能。据报道，FFAR具有促进胰岛素和肠促胰岛素激素分泌、脂肪细胞分化、抗炎作用、神经元反应和味觉偏好等生理功能。本文对日本东京研究团队关于脂肪酸分类、生理作用、信号转导等方面的报道进行了梳理。相关成果发表于《Physiol Rev》。
FFAs代谢
脂肪酸(FAs)是具有长的饱和或不饱和脂肪链的羧酸。大多数天然FAs是由偶数个碳原子（4-28）组成的一条直链。FA通常以三大类酯的形式存在于生物体内：甘油三酯、磷脂和胆固醇酯。无论以哪种形式，FA都是重要的食物来源和细胞结构成分。其中不饱和脂肪酸具有一个或多个C-C双键，C-C双键使不饱和脂肪酸存在顺式或反式异构体，顺式异构体是大多数天然不饱和脂肪酸的主要构型。FAs反式构型（反式脂肪）不是自然形成的构型，而是通过人工合成产生。不同类型的不饱和脂肪酸之间以及饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸之间的几何结构差异在不同的生物过程和细胞膜等生物结构的构建中起着重要作用。当血液循环中FA不以其酯形式存在时，这些FA称为非酯化FA（NEFA）或FFA。FFA始终与转运蛋白（如白蛋白）结合。
动物体内FAs主要由肝脏、脂肪组织和哺乳期乳腺中的碳水化合物合成（图2）。碳水化合物转化为FAs的第一个重要步骤是通过糖酵解将碳水化合物转化为丙酮酸。丙酮酸在线粒体中脱羧形成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A被运输到胞质参与FA合成。胞质中的乙酰辅酶A被乙酰辅酶A羧化酶羧化为丙二酰辅酶A，这是FA合成的第一步。丙二酰辅酶A参与了一系列重复的反应，一次将FA链延长两个碳。因此，几乎所有的天然FAs都是偶数个碳原子。FFAs与甘油结合（3个FA与1个甘油分子结合）形成甘油三酯，这是FA主要储存形式，从而成为动物体内的主要能量来源。合成的FA也是磷脂重要组成部分，磷脂形成磷脂双层是构成细胞膜的关键。
循环血浆中FFAs来源于甘油三酯的脂解。由于FA不溶于水，它们通过与血浆白蛋白结合而被转运。因此，血浆FFAs水平受到白蛋白结合位点可用性的限制。所有含有线粒体的细胞都可以从血浆中摄取FFAs，在线粒体中通过β-氧化分解为二氧化碳和水，并通过β-氧化和TCA产生ATP释放能量；因此，FFAs被用作各种组织的能量来源。不过，中枢神经系统（CNS）中的细胞也具有线粒体，但其主要能源是葡萄糖。CNS细胞中碳水化合物合成FA主要用于维持和产生细胞膜和细胞器所需的磷脂。同时，FFAs可以通过血脑屏障从血浆转运到大脑，不过其转运机制取决于FFAs的碳链长度。来自膳食脂肪或储存在脂肪组织中的甘油三酸酯衍生的FAs会被分配给细胞，充当肌肉收缩和全身代谢的燃料。
FIGURE 2. Fatty acid biosynthesis pathways in mammals.
饮食和FFAs分类
膳食FAs，尤其是长链脂肪酸（LCFAs）和中链脂肪酸（MCFAs），主要存在于动物脂肪和植物油中的甘油三酸酯中，而短链脂肪酸（SCFA）是肠道微生物发酵膳食纤维的终产物，也存在于发酵食品中（图3和图4）。SCFAs和MCFAs通过肠道毛细血管直接被吸收到血液中，并与其他被吸收的营养物质一起进入门静脉。而LCFA不会直接被吸收进入肠毛细血管。它们被肠绒毛的脂肪壁吸收，然后重新组装成甘油三酯。甘油三酯被胆固醇和蛋白质包裹，形成乳糜微粒的载脂蛋白。这些乳糜微粒随后从细胞释放进入称为乳糜管的淋巴毛细管，随后汇合至较大的淋巴管。通过淋巴系统和胸导管，它们被运输到较厚的动脉和静脉位置，主要是靠近心脏。胸导管通过左锁骨下静脉将乳糜微粒释放到血液中，乳糜微粒将甘油三酯运输到组织中，储存或代谢甘油三酯以提供能量。
LCFAs（>12个C）：必需脂肪酸（如亚油酸和α-亚麻酸）对健康至关重要，它们不能从头合成，必须从食物中获取。α-亚麻酸（ALA；C18:3）双键由甲基端第三个碳原子开始（ω-3 FAs），而亚油酸（LA；C18:2）双键由甲基端第六个碳原子开始（ω-6 FAs）（图2）。这些脂肪酸广泛存在于植物油中。然而，从羧基一侧算起，人类缺乏在碳原子数超过9和10的FAs中引入双键的能力。ALA和LA通过一系列去饱和和延伸步骤转化为长链ω-3 FAs（二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）等）以及长链ω-6 FAs（花生四烯酸等）。由于ALA转化为EPA和DHA的效率较低，因此建议通过摄入鱼类获得EPA和DHA。这些ω-3和ω-6 FAs是类花生酸炎症介质（如白三烯（LTs）、前列腺素（PGs）、血栓烷（TXs）和溶血素）前体。与从ALA衍生的EPA合成的类花生酸产物（如PGE3和LTB5）相比，从LA衍生的类花生酸产物（如PGE2和LTB4）可以更有效介导血栓形成和炎症。因此，ω-6/ω-3比值失衡和ω-6多不饱和脂肪酸（PUFAs）摄入量增加有助于血栓形成和促炎，从而导致动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病。有研究表明定期食用富含ω-3 PUFA的饮食可以降低这些疾病的发生率。ω-6 FAs还是具有镇痛、抗焦虑和神经原特性的内源性大麻素生物合成前体。LCFAs的结构也影响人体健康。反式脂肪是一种不饱和脂肪分子，碳原子间的反式双键，导致分子扭结。许多研究表明，高反式脂肪饮食与动脉粥样硬化和冠心病等疾病之间存在相关性。
FIGURE 3. Schematic illustration of intake and absorption of fatty acids (FAs) as triglycerides (TGs) in diet.
MCFAs（6-12个C）：中链甘油三酯（MCT）是由MCFA组成的甘油三酯，是一种独特的膳食脂肪，具有多种健康益处。MCTs主要是黄油、椰子油和其他天然物质的一种成分。MCT比长链甘油三酯（LCT）提供的卡路里约少10％。此外，MCFA碳链长度比LCFA短，由于其水溶性不同而在肠道中更易吸收，可直接被运输到肝脏代谢为燃料。由于其快速的代谢转化，MCFA中所含的能量不作为脂肪储存，而是有效地转化为燃料供器官和肌肉立即使用。MCFAs这种能量增强特性，是由于它们不需要肉碱作为载体（与LCFAs不同），并且可以快速地穿过线粒体双膜。因此，MCFA被肝线粒体迅速β-氧化降解，产生过量乙酰辅酶A，从而产生酮体。这种反应的特点是从消耗MCFAs到迅速形成酮体中增加能量。因此，MCT是高能量需求者（老年人、运动员等）理想选择。近年来，MCTs作为高蛋白低碳水化合物饮食的一种替代能源，被运动员广泛应用于高强度运动中，以提高能量水平和耐力。
SCFAs（<6个C）：由于人类不具有消化膳食纤维的酶，膳食纤维在胃肠道中无法被吸收，但可以通过肠道运输到盲肠和结肠被厌氧性微生物发酵（图4）。SCFA是肠道微生物发酵产生主要的代谢物。SCFA作为其代谢最终产物，维持肠道需氧环境中的氧化还原当量。SCFA是具有1-6个碳原子的饱和脂肪酸，最丰富的SCFA（~95％）为乙酸盐（C2）、丙酸盐（C3）和丁酸盐（C4），在结肠和粪便中摩尔比约为60:20:20。根据饮食不同，SCFA总浓度从近端结肠的70-140 mM变为远端结肠的20-70 mM。在盲肠和结肠中，95％SCFA被迅速吸收到结肠细胞中，5％保留在粪便中。通过肠道微生物代谢获得的SCFA可以影响宿主的免疫和炎症，SCFA通过调节效应细胞和调节性T细胞的分化而调节T细胞极化和诱导作用从而参与肠道免疫稳态。另外，SCFA对嗜中性粒细胞具有抑制和促进功能，影响单核细胞和巨噬细胞的免疫调节。据报道富含SCFA饮食在小鼠和人类中均可改善代谢功能，并且口服SCFA可改善人体葡萄糖代谢受损和免疫功能障碍。临床试验也表明，SCFA可有效治疗克罗恩氏病、抗生素相关性腹泻、溃疡性结肠炎和肥胖症。因此，肠道微生物群发酵膳食纤维释放SCFAs，而SCFAs是能量代谢和免疫稳态的重要因素。
FIGURE 4. Schematic illustration of intake and absorption of short-chain fatty acids (SCFAs) in diet.
FFAs和GPCR
FFAs除提供能量外，也可作为信号分子发挥作用，根据其碳链长度调节各种细胞过程和生理功能。目前，已鉴定出几种孤儿GPCR是FFAs受体（FFAR）。FFAR1和FFAR4可被MCFA和LCFA激活，而FFAR3和FFAR2被SCFA激活（图1）。GPCR是七次跨膜受体，它们构成一个大的蛋白受体家族，可发现细胞外分子，然后激活细胞内信号转导途径并最终激活细胞应答。
当GPCR被配体激活，与受体偶联的异三聚体G蛋白的α亚基与βγ亚基解离，进一步影响细胞内信号蛋白或直接靶向功能蛋白，这取决于α亚基类型，例如Gsα，Gi /oα，Gq /11α和G12 /13α。Gsα和Gi /oα通路的效应因子是腺苷酸环化酶，一种与cAMP生成相关的酶。而两种Gq /11α通路的效应因子均为磷脂酶C（PLC）。PLC激活促进磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）水解为二酰甘油和1,4,5-三磷酸肌醇（IP3），内质网IP3受体激活导致Ca2+从内质网释放。Gβγ亚基的信号传导途径也很重要。Gβγ的主要效应子是各种分子，包括腺苷酸环化酶的同工型、离子通道（如G蛋白调节的内流K+通道和Ca2+通道）以及磷酸肌醇-3-激酶同工型。众所周知，β-Arrestin是GPCR信号转导负调节剂。当GPCRs被激活时，β-arrestins易位到细胞膜并与配体结合的受体结合。β-Arrestins会阻碍GPCR和G蛋白缔合，从而使GPCR信号通过G蛋白脱敏。此外，作为依赖G蛋白的信号分子，β-arrestin通过充当支架蛋白来将GPCR连接到细胞内信号传导途径（如促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）级联）与几种胞质蛋白相互作用，导致细胞增殖、凋亡和免疫功能。
GPCRs和GPCR寡聚化的变构调节剂在GPCR信号和生理功能中也起重要作用。GPCR异二聚体可通过两个受体的物理偶联改变同源受体信号传导。除了形成受体二聚体外，GPCR还可以形成受体三聚体、四聚体和更高阶复合物组成的低聚物。这些低聚物具有与单体不同的性质，并且低聚物中每种受体的功能取决于其三级结构和四级结构。另外，每种受体在复杂的启动子中均充当其他受体的变构调节剂。GPCRs可通过信号通路和自我调节来影响多种生理功能。FFARs作为GPCRs在各种组织中广泛表达，并有助于维持能量和免疫稳态等许多重要生理功能。因此，这些FFAR被认为是代谢紊乱和免疫性疾病（例如肥胖症、糖尿病、哮喘和结肠炎）的新药靶标。
FIGURE 1. Ligand specifificity and signaling pathways of the free fatty acid receptors (FFARs).
参考文献
Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol Rev. 2020. doi: 10.1152/physrev.00041. 2018.