从化疗变革到基因疗法 ASCO回顾50年抗癌里程碑和未来10年突破
来源： 医学新视点 2021-03-17
今年初，“神刊”CA发布2021美国癌症统计报告，数据显示美国癌症死亡率下降幅度再创新高。这一重要成果，在很大程度上得益于长期的癌症预防和早期发现，而治疗的进步正在发挥越来越重要的作用。
近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）回顾了50年来癌症防治研究的重要里程碑，并展望了未来十年有望取得重大突破的方向。在今天的文章中，我们分享其中的部分精彩内容。
降低死亡率的重要因素：控烟
ASCO报道指出，在过去50年来，降低癌症死亡率的一个重要因素就是减少了烟草制品的使用。1964年，一份具有里程碑意义的《外科医生报告》发布，综述了烟草与癌症等健康问题的密切关联。后续美国社会对烟草广告和销售的限制、对无烟环境的倡导等，促进了与烟草有关癌症死亡人数的大幅下降。
1970年代：联合化疗治愈癌症
20世纪70年代，人们已经注意到癌症具有异常增殖、局部浸润和转移等特点，联合化疗方案被提出。这些方案延长了不少癌症的缓解期，甚至偶尔能够治愈某些癌症。
ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪）被证明可以治愈约70%的晚期霍奇金淋巴瘤患者。至今，ABVD方案仍然是霍奇金淋巴瘤的治疗支柱。另一项重要试验显示，顺铂、长春碱和博来霉素联合使用可以治愈70%的晚期睾丸癌患者。如今，睾丸癌（所有阶段）的总治愈率达到了惊人的95%。
此外，1971年，研究人员首次对人类患者进行了CT扫描，医生第一次清楚地看到了大脑软组织中的肿瘤。后续几十年中，CT扫描让大量医生能够评估许多类型肿瘤的大小，形状和位置，并制定手术和放疗方案。
乳腺癌领域也取得诸多进展。比如手术范围更小的全乳切除术被证明对早期乳腺癌有效，为不久后出现的保乳手术铺平了道路；辅助化疗被证明可以提高早期乳腺癌的治愈率；乳腺X线检查日益普遍的应用让更多患者在早期检出乳腺癌。
1980年代：癌症生物学革命开启
分离出第一个细胞癌基因、发现抑癌基因、并认识到癌症是由体细胞基因突变导致关键分子途径失调而引起的遗传性疾病，为后续的癌症生物学革命书写了开端。随着基因测序技术的出现，人类基因组计划和癌症基因组图谱全面描述了人类基因组中与癌症有关的变异，并鉴定出了在许多癌症中作为关键驱动因素的体细胞突变。对癌症生物学的见解也推动了此后高度靶向的药物研发。
除了基础科学的突破，多个癌种也在80年代迎来重要临床进展。首个预防癌症相关感染的疫苗——乙肝疫苗在1981年获批上市，随着时间推移，接种乙肝疫苗对降低肝癌发病起到了深远的影响。直肠癌患者迎来新的标准术式——直肠全系膜切除术让患者可以正常保持肠功能，避免永久性结肠切除；结直肠癌辅助治疗被证明可降低复发风险40%。他莫昔芬获批用于乳腺癌辅助治疗，可显著降低术后复发风险。
1990年代：首个靶向药物获批
得益于癌症生物学的起航，约十年间肿瘤精准治疗就迎来两项早期突破。1997年，首个分子靶向抗癌药物利妥昔单抗获得美国FDA批准，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤。两年后，首个乳腺癌靶向药物曲妥珠单抗获批，曲妥珠单抗与化疗联用大幅延长了HER2阳性患者的生存期。2006年，这款药物还获批用于HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗——这能将复发风险降低50%以上，这是前所未有的结果。约25%乳腺癌患者为HER2阳性疾病，在曲妥珠单抗问世之前，尚无针对这些癌症的有效治疗方法。最近，这款药物也已获批治疗HER2阳性胃癌患者。
与传统化疗相比，靶向疗法更有效且更耐受，为患者的预后带来了变革，并激发了精准治疗用于更多癌症的希望。如今，大约已有100种靶向疗法可用于治疗具有特定基因组改变的癌症。
这一时期的其他重要进展包括：
预防化疗和放疗引起呕吐的药物恩丹西酮获得FDA批准，为癌症患者缓解常见治疗副作用带来对抗手段。此后，多款止吐药陆续获批也丰富了患者的选择。
乳腺癌高危女性迎来了他莫昔芬药物预防选择。研究表明，在具有乳腺癌家族病史或携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性中，他莫昔芬可将乳腺癌风险降低40%以上。后来，雷洛昔芬以及另两款芳香酶抑制剂依西美坦和阿那曲唑也相继获批预防乳腺癌。
2000年代：肺癌迎来靶向疗法
2003年，肺癌终于迎来首款靶向疗法。靶向EGFR突变的吉非替尼和厄洛替尼获得FDA批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。EGFR是细胞表面的一种蛋白质，与肺癌的生长和扩散有关。这些药物对晚期肺癌生存期的延长，是当时其他NSCLC疗法所罕见的。与此同时，临床试验也证明了辅助化疗对早期NSCLC有效，而且对生存期改善的影响与辅助化疗在乳腺癌或结直肠癌中的影响相似，甚至更大。
另一款大放异彩的靶向药物是伊马替尼，它能够阻断触发肿瘤生长信号的酶。在伊马替尼获批用于治疗慢性髓系白血病（CML）的短短几周后，研究又证明这款药物可以有效治疗胃肠道间质瘤（GIST）。在此之前，其他药物用于GIST都收效甚微。
此外，首款HPV疫苗Gardasil获批，用于预防HPV16和HPV18感染——这两种HPV亚型导致了约70%的宫颈癌。数年后，四价和九价HPV疫苗相继获批，HPV疫苗让人类首次有机会消灭一种癌症。
2010年代：迈入免疫疗法和基因疗法
最近十年，更多癌种迎来多样化的靶向治疗选择，基于肿瘤基因组学而非生长部位的“不限癌种”疗法获批树立了又一座精准肿瘤学的里程碑。
在精准治疗快速发展的同时，癌症治疗更迈入了免疫疗法和基因疗法的时代，人类对抗癌症再次迎来新的格局。
2014年，FDA加速批准免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于黑色素瘤。通过阻断PD-1途径，这两款药物可以松开免疫系统的“刹车”，发挥免疫系统的力量攻击癌细胞。这两款药物随后还斩获了包括肺癌、肝癌、食管癌、胃癌等十多项适应症。相关长期生存数据也证实了免疫疗法对患者生存的重要改变。
2017年，CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准治疗特定急性淋巴性白血病（ALL），成为人类历史上批准的首款CAR-T疗法，也是FDA批准的首款基因疗法！在《新英格兰医学杂志》新近发表的长期研究中，这款疗法表现出了惊艳的长期疗效，60%接受Kymriah治疗的B细胞淋巴瘤患者在接受治疗5年后仍然处于缓解期（remission）。
癌症预防和早筛方面，近年来低剂量螺旋CT（LDCT）筛查降低重度吸烟者肺癌死亡率的作用也不断得到证明。
未来十年有望实现的突破
ASCO还列举了2020年代有望取得重大进展的方向，包括：
个体化癌症风险预测和多基因风险评分
改善癌症早期诊断的影像学手段和生物标志物
CAR-T疗法在实体瘤中的应用
介入技术
预测疾病进展、疗效和预后的生物标志物
液体活检
进一步降低癌症生存者的风险，比如减少第二癌
文章最后提出，几乎所有这些抗癌进展都是严格进行临床试验而推动的，这离不开成千上万癌症患者的参与。我们需要确保这些成果更好、更广泛地用于癌症患者和大众，尤其是在癌症预防和早筛早诊方面，来最大程度地减少患者痛苦和死亡。同时，我们也期待继续推动癌症研究，能够带来更多更好的预防和治疗选择。
参考资料
[1] Ties Boerma, et al., (2021). Global epidemiology of use of and disparities in caesarean sections. The N Engl J Med, DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31928-7
[2] Commemorating 50 Years of The National Cancer Act. Retrieved March 4, 2021, from https://connection.asco.org/magazine/features/commemorating-50-years-national-cancer-act?cid=DM7056&bid=71301952
[3] Cancer Progress Timeline. Retrieved March 4, 2021, from https://www.asco.org/research-guidelines/cancer-progress-timeline