心对话丨房颤抗凝专家谈：不同情况下的抗凝策略选择

对话专家

王国宏 教授  首都医科大学附属北京同仁医院

黄榕翀 教授  首都医科大学附属北京友谊医院

刘兆平 教授  北京大学第一医院

张   璇 教授  北京协和医学院
王泽峰 教授  首都医科大学附属北京安贞医院

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1

刘兆平：利伐沙班在冠心病患者中的应用

目前，房颤合并冠心病的患者较多，比例可高达20%~40％，房颤和冠心病具有许多共同的风险因素，如高龄、肥胖、糖尿病、高血压等。

1. 利伐沙班：为房颤患者提供有效、安全性确证的抗栓方案，降低冠脉事件

2016年ESC指南和2019年AHA指南均推荐非瓣膜性房颤患者优先使用新型口服抗凝药（NOAC）。

ROCKET AF研究是一项随机、双盲、双模拟、事件驱动性国际多中心大型III期临床研究，目的是探究利伐沙班对于非瓣膜性房颤患者的卒中预防效果。该项研究纳入全球45个国家和地区、1178个中心、14264例患者，分别使用利伐沙班20 mg每日一次与华法林相对比。主要疗效终点为卒中或体循环栓塞；主要安全性终点为大出血和临床相关非大出血。

结果显示，与华法林相比，利伐沙班显著降低卒中与体循环栓塞风险21%，并且利伐沙班还可以显著减少颅内、重要器官和致死性出血。

此外，从III期到真实世界研究，从全球到东亚到中国人群，利伐沙班NVAF卒中预防还具有一致的疗效和安全性。

2. 利伐沙班：为房颤+PCI患者提供更安全的抗栓方案

2018年北美共识推荐房颤+PCI患者使用抗凝治疗贯穿始终。

欧美指南指出，房颤+PCI患者使用三联治疗或双联治疗时，抗凝药物均首选NOAC。

2020年冠心病合并房颤患者抗栓管理中国专家共识指出，房颤+PCI患者使用三联或双联抗栓治疗时均首选NOAC。

PIONEER AF-PCI研究纳入PCl术后的NVAF患者，主要终点为TIMI大出血、小出血和需要治疗的出血。次要终点为心血管死亡、心梗、卒中和支架内血栓。

结果显示，对于房颤+PCI患者，与传统三联治疗相比，利伐沙班显著减少出血事件，且疗效相当。

3. 利伐沙班：为房颤+慢性冠脉综合征患者提供更安全的单药抗凝方案

2019年ESC CCS指南指出，房颤合并慢性冠脉综合征患者推荐采用口服抗凝药单药治疗。

2020年冠心病合并房颤患者抗栓管理中国专家共识指出，稳定性冠心病合并房颤患者首选NOAC单药治疗。

AFIRE研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组的研究，纳入2236例房颤 （CHADS2≥1）合并稳定性冠心病患者。分别用利伐沙班单药治疗以及利伐沙班加用单一抗血小板联合治疗，随访24.1个月。主要疗效终点为卒中、体循环栓塞、心肌梗死、需血运重建的不稳定性心绞痛或全因死亡的复合终点。主要安全性终点为ISTH定义的大出血。

结果显示，对于房颤合并慢性冠心病患者，利伐沙班单药疗效非劣效于利伐沙班+阿司匹林，安全性更优。

因此，AFIRE研究肯定了指南对房颤合并冠心病单一抗凝的推荐意见。

4. 利伐沙班：为房颤及房颤合并冠心病患者提供全程冠脉获益的抗栓方案

不仅在房颤领域，利伐沙班也是目前唯一在动脉血栓领域进行成功探索并获批冠心病和外周动脉疾病（CAD/PAD）适应证的NOAC。

COMPASS研究探索在CAD/PAD患者中，利伐沙班联合阿司匹林抗栓新组合——双通道抗栓治疗的疗效与安全性。主要疗效终点为心梗、卒中或心血管死亡的复合终点。主要安全性终点为修订的ISTH大出血，包括致死性出血；症状性重要器官出血，如颅内、椎管内、眼内等；需要再手术的手术部位出血；需要住院的出血。

结果显示，主要疗效终点，双通道抗栓显著降低主要心血管不良事件风险24%。安全性终点，双通道抗栓不增加致死性出血、重要器官出血及颅内出血风险。

基于COMPASS研究，2019年ESC CCS指南抗栓治疗更新，推荐利伐沙班2.5　mg bid+阿司匹林用于慢性冠脉综合征的二级预防。

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2

张璇：老年房颤患者抗凝治疗安全之选

房颤是一种年龄相关性疾病，以老年人群居多。

2018中国CSPE/CSA指南推荐，老年房颤患者起始抗凝治疗应首选NOAC。

• NOAC与华法林相比，降低75岁以上老年患者的缺血性卒中和出血事件更多。因此推荐高龄房颤患者（75岁以上）起始抗凝治疗首选NOAC。
• 高龄房颤患者不建议用阿司匹林等抗血小板制剂替代华法林等抗凝药物。

国内外指南指出，老年房颤患者常伴有复杂的临床情况，例如伴肾功能不全、冠脉疾病、依从性不佳等，应根据临床情况合理选择抗凝治疗方案。

一. 老年房颤患者合并肾功能下降的抗凝治疗

目前，有调查研究显示，中国NVAF患者合并肾功能不全的比例高，同时对于房颤患者，合并肾功能不全显著增加血栓栓塞及出血风险。

ROCKET AF研究纳入14264例房颤患者，其中2950例中度肾功能不全(CrCl30-49　ml/min)患者，使用利伐沙班为15　mg。

结果显示，利伐沙班在不同肾功能NVAF患者中具有一致的疗效，并且中度肾功能不全NVAF人群中，利伐沙班可以显著降低致死性出血风险61%。

此外，由于利伐沙班仅1/3活性物质经肾代谢，此药具有更低的肾脏清除，肾功能不全患者中血药浓度平稳，安全性确切，故适用于更多肾功能不全的老年NVAF患者。

房颤合并慢性肾脏病患者，根据肾功能使用NOAC情况

二. 老年患者冠脉风险高，如何抗凝治疗

2016年发表于BMJ杂志的荟萃分析显示，在老年或非老年人群中，房颤均显著增加缺血性心脏病或重大脑血管疾病事件风险。

RE-LY研究共纳入18113例房颤患者，接受达比加群110　mg、150　mg或华法林治疗，中位随访2年。结果显示，针对房颤患者，使用150　mg达比加群治疗可以增加心梗风险38%。

RE-MEDY研究纳入2856例静脉血栓栓塞患者，完成3~12个月抗凝治疗后，随机分为继续达比加群治疗组或华法林组，持续至36个月。

结果显示，针对静脉血栓栓塞患者，达比加群组急性冠脉综合征风险增加3.5倍。

2014年一项研究检索PubMed和MEDLINE中所有阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究，分析三种NOAC的冠脉不良事件发生情况，并行主要心血管不良事件分析，间接比较三种NOAC的冠脉风险。结果显示，利伐沙班组冠脉事件整体发生率呈降低趋势。

另一项荟萃分析纳入12项随机、Ⅲ期、NOAC与维生素K拮抗剂（VKA）对照研究，共包括100524例患者，采用固定-效应模型和随机-效应模型进行Bayesia多治疗分析，并间接比较达比加群与其他口服抗凝药物对心梗风险的影响。结果显示，与达比加群相比，利伐沙班大幅度降低心梗风险达44%。

一项研究纳入90例口服抗凝药患者(90%房颤患者)，观察达比加群/利伐沙班对TRAP诱导血小板聚集的影响。结果显示，达比加群增加血小板聚集作用，且随服药时间而增加，而利伐沙班则不增加血小板聚集。

一项单中心、开放标签、观察性、队列研究，纳入266例因急诊PCI入院的房颤患者，分别接受达比加群110　mg bid+氯吡格雷或VKA+氯吡格雷治疗，随访24个月。

结果显示，对于急性冠脉综合征合并房颤患者，达比加群+氯吡格雷较VKA+氯吡格雷显著增加主要心血管不良事件风险。

此外，利伐沙班也是目前唯一被EMA同时批准稳定性冠心病及急性冠脉综合征二级预防适应证的NOAC。

三. 老年患者合并胃肠功能减退的抗凝治疗

一项观察性研究纳入了超过55万例确诊房颤患者，评估其胃肠道事件（包括消化不良、腹泻、呕吐和消化道出血）的发生情况。结果显示，老年房颤患者胃肠功能减退发生率较高，其中以消化不良最多见，其患病率达29.6%。

对91例口服达比加群（110或150　mg　bid）且行胃食管内镜检查的日本患者进行回顾性分析。结果显示，达比加群诱发的食管炎发生率为20.9%。

此外，RE-LY研究显示，达比加群消化不良发生率显著高于华法林。

有调查显示，不良反应和副作用是药品停用的主要原因，而消化不良是停用达比加群的最主要原因。

RE-LY研究中，达比加群因胃肠道不适停药的比例高于VKA，其中11.3%~11.8%的患者诉胃肠道不适。而利伐沙班不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内酸碱变化的影响，无需考虑患者胃肠道酸碱值，对胃肠道刺激少。

四. 提高老年房颤患者抗凝治疗的依从性

一项回顾性队列研究纳入10697例患者，评估给药频率对房颤患者依从性的影响。结果显示对于房颤患者（尤其≥65岁老年患者），每日1次给药较每日2次显著增加治疗依从性。

另一项回顾性队列分析，纳入32634例接受抗凝治疗的房颤患者，平均随访时间分别为329天、482天和454天，评估口服抗凝药物治疗的持续治疗率和中断治疗率。结果显示，利伐沙班可以显著提高房颤患者抗凝治疗依从性。

此外，利伐沙班每日1次口服更简便，可碾碎服用或鼻饲，更适用于老年房颤患者。

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王泽峰：房颤导管消融围术期抗凝治疗的策略

一. 从循证证据与指南推荐看房颤导管消融围术期抗凝治疗

VENTURE AF研究是第一项在房颤导管消融患者中评估利伐沙班与VKA治疗效果和安全性的随机试验。导管消融治疗前，患者被随机分至不间断利伐沙班20 mg qd或不间断VKA治疗组，在导管消融术后继续治疗30天。结果显示，利伐沙班组无缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件发生率也较低。因此，对于接受导管消融治疗的房颤患者，围术期不间断利伐沙班抗凝治疗是可行的。

VENTURE AF研究的要点在于，患者在术前晚餐服用利伐沙班，术中给予肝素、ACT维持300~400 秒，术后6小时（充分止血后）重启利伐沙班治疗。

2016年ESC房颤指南和2018年我国房颤治疗共识均推荐，导管消融围术期不间断使用VKA或NOAC。

二. 从临床实践探讨房颤导管消融围术期抗凝治疗

NOAC在临床实践中的应用，主要关注左房血栓、并发症和合并用药问题。

1. 左房血栓

X-TRA研究是第一项探索利伐沙班对左房血栓消退作用的前瞻性试验。结果显示，利伐沙班（20 mg od，肾功能损害者剂量15 mg od）治疗6周后，血栓消退率达60%，其中41.5%的血栓完全消退，而且没有发生卒中与大出血事件，如下图所示。

2015年日本心律学会研究评价了达比加群在电复律围术期预防卒中的疗效。纳入198例使用达比加群治疗至少6周的房颤患者，8例发生左房血栓，其中7例使用110 mg bid剂量。

2. 并发症

ASCERTAIN研究纳入127例房颤患者，分别接受利伐沙班或华法林治疗。与华法林组相比，利伐沙班组不增加无症状卒中事件。

一项前瞻性随机注册研究纳入176例连续住院、行导管消融治疗的房颤患者，结果显示，与VKA相比，利伐沙班不增加房颤导管消融术后无症状卒中和心包填塞风险。

3. 合并用药

房颤导管消融患者围术期可以服用质子泵抑制剂（PPI）或抗心律失常药物，PPI不影响利伐沙班的血药浓度，但PPI和抗心律失常药物可对达比加群的血药浓度产生一定影响。

三. 房颤消融患者的长期抗凝策略

一项欧洲调查研究分析了房颤患者导管消融成功后的临床管理情况、长期并发症和安全性。结果显示，术后1年，无症状复发患者比例为54.7%，最常见的并发症为心悸、疲劳和呼吸困难。再住院患者中，21.2%的患者为房颤复发。

一项纳入1156例房颤导管消融患者的研究，评估了房颤导管消融术后远期血栓栓塞事件发生率及危险因素。平均随访49.5个月的结果显示，0.78%的患者发生血栓栓塞事件，CHADS2评分≥2分是其独立危险因素。

2017年HRS房颤导管消融专家共识及2018年中国房颤治疗共识一致建议，根据患者特征考虑抗凝时长。房颤导管消融术后至少抗凝8周，8周后是否继续抗凝应根据患者的卒中风险高低决定，与导管消融成功与否无关。对于CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性、CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性，应接受长期抗凝治疗。