广谱抗耐药ADC药物，后线疗效确切！
Dato-DXd是靶向TROP2的抗体耦联药物（ADC），据WCLC 2021和ESMO 2021报道Dato-DXd治疗经治的非小细胞肺癌及驱动基因异常的NSCLC的客观缓解率达30%左右，血液学毒性较少，而间质性肺病是需要注意的不良反应。
TROP2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人体健康组织中有不同水平的表达，表达水平最高的是乳腺、肾脏、以及胰脏的上皮组织。无论TROP2在健康组织中的表达水平如何，它在多种肿瘤中的表达水平都会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。TROP2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用，而且还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。在肺癌中，不论腺癌、鳞癌还是小细胞肺癌TROP2表达均有升高。
由于TROP2在多种实体瘤中广泛表达，又是位于细胞表面，能够被抗体有效识别的蛋白，因此它成为ADC研发的热门靶点之一。靶向TROP2的ADC有潜力医治多种癌症类型。
抗体耦联（ADC）药物一般是将单抗隆抗体和化疗药物结合起来，可以通过单抗将化疗药物精准投送到表达特定蛋白的肿瘤细胞内部，被称为“魔术子弹“。
Dato-DXd（DS-1062）为日本第一三共开发，由靶向TROP2的单克隆抗体与创新的DNA拓扑异构酶I抑制剂——德鲁替康（DXd）连接起来，DXd具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康相比，活性提高10倍。DXd具有很强渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的肿瘤细胞之后，还能够杀死附近的肿瘤细胞，产生“旁观者效应”（bystander effect）。
Dato-DXd一个单抗可搭载四个 DXd，以较低的搭载量保证安全性。在连接子方面，Dato-DXd的连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割，更易于在肿瘤内释放DXd。
WCLC 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中NSCLC队列数据。研究纳入180例经治的NSCLC，分别接受三个不同剂量Dato-DXd。74%-88%的患者接受过免疫治疗，96%-98%的患者接受过含铂化疗，82%-90%的患者为非鳞癌，14%-19%的患者为EGFR突变，34%-41%的患者有脑转移。
图一 经治NSCLC患者基线特征和药物曝露情况
不同剂量组的患者的客观缓解率（ORR）均超过20%，其中推荐剂量6mg/kg组的ORR达28%，中位缓解持续时间为10.5个月，40%的患者疾病稳定。
图二 不同剂量组NSCLC的疗效和肿瘤缓解持续时间
安全性方面，6mg/kg组中54%的患者出现了≥3级不良反应，48%的患者出现严重不良反应，26%的患者出现了≥3级药物相关不良反应，14%的患者因不良反应终止治疗，30%的患者因不良反应暂停治疗，10%的患者因不良反应药物减量。
值得注意的是，6mg/kg组中6%的患者出现药物相关的间质性肺病（ILD），4%为≤2级，2%为3-4级。而在8mg/kg组有4%的患者因药物相关ILD死亡。
在≥30% 的患者中观察到的治疗期间不良反应包括（所有级别，≥3 级）：恶心（52%，1%）、口腔炎（48%，2%）、脱发（39%，0%）和疲劳（32%， 1%）。与另一种靶向TROP2 的ADC 药物相比，Dato-DXd治疗期间的中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症（6%，1%）和腹泻（16%，0%）发生率较低。
图三 NSCLC患者安全性汇总
ESMO 2021报道了Dato-DXd治疗实体瘤的I期研究中具有驱动基因异常的经治NSCLC患者数据。有34例患者报告有驱动基因异常，包括EGFR突变（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。
41%的患者先前接受过免疫治疗，91%的患者接受过含铂化疗，85%的患者接受过TKI靶向治疗，69%接受过奥希替尼治疗。
图四 驱动基因异常患者基线特征和药物曝露情况
34例患者的ORR为35%，中位缓解持续时间9.5个月，41%的患者疾病稳定。各类EGFR突变，包括20ins，T790M以及接受过奥希替尼治疗的患者均有部分缓解病例。ALK融合患者有1例部分缓解。
图五 不同突变类型的疗效
驱动基因异常患者接受Dato-DXd治疗的安全性与NSCLC患者总体相似，最常见的任何级别不良反应是恶心 (62%) 和口腔炎 (56%)，血液学毒性并不常见。多数患者接受过奥希替尼治疗似乎并未增加ILD的发生率，只有1例患者出现药物相关ILD，剂量为8mg/kg，患者死亡（5级）。
图六 驱动基因异常安全性汇总
总的来说Dato-DXd在接受过多线治疗的NSCLC中，不论是否有驱动基因异常均有确切的疗效，不良反应可以耐受，血液学毒性较少，这对接受过含铂化疗的患者来说是友好的，但间质性肺病需要注意，尤其是8mg/kg剂量有致死性ILD事件。ILD似乎与Dato-DXd搭载的德鲁替康相关，同样搭载德鲁替康的靶向HER2的ADC药物T-DXd也有较多药物相关ILD事件。
Dato-DXd治疗经治NSCLC的疗效中等，先前不同的靶向TROP2 ADC药物的研究分析显示TROP2表达高低与疗效无关，仍需继续探索预测疗效的生物标记物。
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