肝胆速递：肝癌一线再出“ALK-1+PD-1”新方案；胆管癌靶向治疗再添新药，特异性针对FGFR2靶点
一线治疗晚期肝癌
ALK-1单抗+纳武利尤单抗
国内获批临床
GT90001是一种全人源化单克隆抗体，可抑制ALK-1/TGF-β信号转导和肿瘤血管生成，是开拓药业于2018年自辉瑞（Pfizer）取得独家全球许可的潜在同类首创抗体。ALK-1抗体可通过阻断ALK-1受体通路来抑制肿瘤血管生长、减少血流及血管生成，从而减缓肿瘤生长，亦可改变肿瘤微环境。
10月9日，CDE官网显示，开拓药业的ALK-1单抗GT90001C获批临床，联合纳武利尤单抗用于未经系统性治疗的晚期肝细胞癌患者。
2021 年 1 月 17 日，开拓药业宣布 GT90001 联合纳武利尤单抗二线治疗晚期肝细胞癌 (HCC) 患者 II 期临床试验的积极数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会 (ASCO GI 2021) 上公布。结果显示，联合疗法的疗效令人鼓舞且安全性良好。
这是一项单臂、开放式、两阶段的临床试验。该临床研究（NCT03893695）于2019年5月7日在台湾启动，旨在评估GT90001联合纳武利尤单抗对一线索拉非尼或仑伐替尼治疗后进展的晚期HCC患者的安全性和有效性。第一阶段（安全评估队列）以GT90001 每2周7mg/kg+纳武利尤单抗每2周3mg/kg的剂量入组6例受试者。第二阶段（扩展队列）入组14例受试者使用相同剂量进行联合治疗。根据RECIST v1.1，受试者接受治疗直到失去临床疗效或出现不可耐受的毒性，主要疗效终点为研究者评估的客观缓解率（ORR）。
结果显示，，在20例可评估的患者中，有8例（40%）患者观察到部分缓解（PR），且安全性良好。GT90001和纳武利尤单抗的药代动力学参数与单药治疗相似。可能与研究治疗有关的最常见的不良事件包括血小板计数下降、瘙痒、皮疹和疲劳等，这些事件大部分程度较轻。没有患者由于不良事件停止研究药物治疗且无治疗相关死亡事件。
肝癌一线联合治疗的研究越来越多，但多是围绕在抗血管生成药物和PD-1的联合，这一ALK-1抑制剂与PD-1的联合可谓是目前独一份。也期待这一组合在肝癌一线治疗中能取得不错的疗效，为中国患者提供新的治疗选择。
胆管癌新药面世
高特异性FGFR2抑制剂
初步临床结果积极
近日，Relay Therapeutics公司宣布，RLY-4008在携带FGFR2变异的胆管癌和多种其他实体瘤患者中开展的I期临床试验获得积极中期数据。
RLY-4008是一种高度选择性的、不可逆的、口服的FGFR2小分子抑制剂，目前在一项正在进行的剂量递增的首次人试验中进行评估，该试验在FGFR2改变肿瘤患者中进行，无论之前是否接受过FGFR抑制剂治疗。该研究旨在确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估初始安全性和耐受性。
截止到2021年9月9日，纳入的49例患者中有48例原发性FGFR2改变，其中大多数为FGFR2融合胆管癌。大多数患者既往接受过包括泛FGFR抑制剂在内的多种治疗，疾病负担高，一些患者基线时ctDNA检测到FGFR2耐药突变。患者接受不同的每日1次(QD)或每日2次(BID)剂量，范围从20mg/d至70mg/d和20 mg/d至100 mg/d。
研究结果显示，在所有QD剂量中，只有16%的患者(均为1级或2级)经历了高磷血症，这一不良反应在其他研究中已被证明限制了泛FGFR抑制剂的剂量强度。这些数据表明，在检测的剂量水平上，RLY-4008几乎或没有FGFR1抑制。此外，在RLY-4008治疗组中，几乎或没有观察到腹泻，这表明迄今为止，在不同剂量水平的治疗患者中，FGFR4抑制作用很小或没有。总之，中期数据表明RLY-4008在人类中是一种高度选择性的FGFR2抑制剂。迄今为止，尚未达到最大耐受剂量，QD剂量探索正在进行中，以确定推荐的2期剂量(RP2D)。
RLY-4008在未接受过FGFR抑制剂治疗的胆管癌患者中具有良好的活性，6名患者中3名患者获得部分缓解，肿瘤缩小56%至83%。在70%的获得性耐药突变(N=10)患者中，显示出肿瘤缩小和循环肿瘤DNA (ctDNA)完全清除，这表明RLY-4008有望治疗或预防获得性耐药。在FGFR2融合阳性的胆管癌以外观察到早期活性迹象：8例可评估的FGFR激活突变患者中有6例肿瘤减少(1例确诊PR，1例未确诊PR，4例SD)；3例FGFR扩增患者中有3例肿瘤减少(均为SD)。
在所有接受治疗的患者中，约有80%的患者在放射学上实现了肿瘤消退；这在所有剂量水平、肿瘤类型和FGFR2改变以及之前接受FGFR抑制剂治疗的患者中都可以观察到。与临床前情况一致，这些早期临床数据支持RLY-4008在FGFR2改变和肿瘤类型方面具有广泛的治疗潜力。
Relay Therapeutics预计在2021年底之前选择RP2D并开始扩展队列，并预计在2022年提供这项正在进行的首次人体研究的最新数据。
参考来源：
1、Kintor Pharma Announces China NMPA Approves Clinical Trial of ALK-1 and Nivolumab Combination Therapy for the First-line Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma.
2、Relay Therapeutics Announces Interim Clinical Data that Support RLY-4008 as a Highly Selective FGFR2 Inhibitor
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