他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。然而，临床上仍存在他汀类不规范服药的情况，本文就关于他汀类药物降血脂及临床上经常遇到的问题进行总结。规范服用他汀类药物，让“他”更好的守护心血管健康！动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）包括急性冠状动脉综合征（acutecoronary syndrome，ACS）、心肌梗死（myocardialinfarction，MI）、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作和周围血管病变（peripheral artery disease，PAD）等。人体内的胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯的形式存在。脂类不溶于水，而正常人血浆清澈透明，主要是因为血浆脂类物质主要与载脂蛋白等结合形成脂蛋白而可溶。脂蛋白分为：乳糜微粒（chylomicrons，CM）、极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate-density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，HDL）。此外，还有一种脂蛋白称为脂蛋白（a）[lipoprotein（a），Lp（a）]。人体内的血脂主要是以脂蛋白形式运输，胆固醇含量占到LDL的50%，所以临床上主要以低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平来反映血液中LDL的水平。另外，还有血液中的甘油三酯，也就是俗称的脂肪。临床上我们主要需要关注的是胆固醇和LDL-C这两项指标。因为只有胆固醇才是动脉粥样硬化共同的病理生理基础。血液中胆固醇的主要来源有两个：一是体内合成，二是饮食摄入。体内合成约占70%-80%（2/3），饮食摄入占20%-30%（1/3）。肝脏是体内合成胆固醇的主要场所。肝脏合成的胆固醇也不能直接进入血液，而是通过胆汁排到肠道，同样经过小肠吸收才能入血，这个过程叫做胆固醇的肠肝循环。无论饮食摄入的胆固醇、还是肝脏合成的胆固醇都需要经过小肠吸收才能进入血液，因而小肠吸收胆固醇的数量对于血液中胆固醇水平具有重要影响。因此，临床上依折麦布的作用就是通过此作用起到了联合协同降脂的作用。■ 1.饮食因素：餐桌上的大鱼大肉和饮料等使得人们现在摄入的高脂、高糖和高能量类食物过多，加上过度饮酒和缺少体力活动和体育锻炼均于血脂异常有关。■ 2.疾病引起：糖尿病、肝病、肥胖症、甲状腺疾病、肾脏疾病、糖原累积病、胰腺炎、痛风、异常球蛋白血症、家族性高胆固醇血症（FH）等。尤其有没有甲状腺疾病功能比如甲状腺功能减退可以引起高脂血症包括胆固醇和甘油三酯血症。■ 3.药物引起血脂升高：利尿剂、非选择性β-受体阻滞剂、糖皮质激素等也可诱发继发性血脂异常。高危人群▲▲：存在多项ASCVD危险因素者，如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟、家族性高脂血症、早发心血管疾病家族史（一级亲属发病年龄：男性<55岁；女性<65岁）临床上常用的他汀类药物有7种，分别是阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、以及匹伐他汀。根据患者实际情况用药，存在个体差异性，每个人对不同的他汀类药物敏感度不同，需要根据血脂降低的幅度，不良反应的情况，再进行药物调整，根据患者的肝肾功能、血糖以及血脂程度选择合适他汀药物调脂治疗。起始宜应用中等强度他汀，根据个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用。①服用常规剂量他汀（阿托伐他汀10-20mg，瑞舒伐他汀5-10mg，氟伐他汀80mg、匹伐他汀2-4mg）。②治疗3-4周后不达标，加用依折麦布（每天10mg）联合治疗4周。③不达标：有两种选择。其一，增加他汀剂量，费用较低，但发生副作用的风险增加（他汀疗效6%效应：剂量加倍，LDL-C降低幅度仅为6%）；其二，加用PCSK-9抑制剂（如依洛优单抗），疗效更好、但价格更贵。较大剂量他汀+依折麦布+PCSK-9抑制剂。降胆固醇效果会进一步增强，但需要加强不良反应监测。注意：纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）患者的LDL-C往往严重升高，即便予以前述多药联合治疗仍难以得到满意控制，这些患者可考虑血浆置换治疗（每1-2周一次）；另外，如果甘油三酯如果甘油三酯只是边缘性升高（1.7-2.26mmol/L之间），无需用药治疗。这样的患者通过控制饮食、减少热量摄入、多吃蔬菜、增加运动、减轻体重，特别是不要喝酒。甘油三酯中度升高（2.26-5.6mmol/L之间），可以考虑应用他汀治疗，尤其患者合并ASCVD和糖尿病等合并症。甘油三酯严重升高，超过5.6mmol/L，患者发生急性胰腺炎的风险会很大，立即用药（贝特类药物、烟酸缓释剂等）将其降低到一个相对安全的水平。■ 1.明确诊断ASCVD的病人。急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死（MI）、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他血管重建术、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和周围血管病变（PAD）或经检查证实冠状动脉和颈动脉等大中动脉存在50%以上狭窄的患者。■ 3.高血压合并LDL-C（>3.4mmol/L）或糖尿病。■ 4.高血压合并肥胖、吸烟、低HDL－C（<1.0mmol/L）、二级以上高血压等3个以上非糖尿病危险因素。■ 5.年龄>40岁且LDL－C>1.8mmol/L或者总胆固醇（TC）>3.1mmol/L的糖尿病患者。《美国医学会杂志》（《JAMA》）的一项荟萃分析，共纳入REVERSAL、CAMELOT、ACTIVATE、ASTEROID等四大RCT研究，结果发现LDL-C＜70mg/dL（1.8mmol/L——可逆转斑块）。REVERSAL研究结果亦提示降低LDL-C≥50%可逆转斑块。■ 1.对于健康人群或者危险分层为低、中危患者LDL-C水平要在3.4mmol/L以下。■ 2.对于患有“三高”等慢性病，但没有发生过ASCVD（脑卒中、心肌梗死、冠心病和颈动脉狭窄也没超过50%等）的高危患者，将LDL-C水平要控制在2.6mmol/L以下。■ 3.对于已经发生过心脑血管相关疾病的ASCVD的极高危患者，LDL-C的水平控制在1.8mmol/L以下才可以。对于超高危患者LDL-C水平降至1.4mmol/L以下。进行非药物治疗(控制饮食、增加运动、减轻体重、戒烟限酒等)者，在3-6个月后应复查血脂水平。如血脂控制达到建议目标，则继续非药物治疗，但仍须每6个月-1年复查，长期达标者可每年复查一次。服用他汀等降脂药物者，需要进行更严密的血脂监测。首次服用降脂药者，应在用药4-6周内复查血脂及肝功能、肾功能和肌酸激酶(CK)、血糖。如血脂能达到目标值，且无药物不良反应，逐步改为每6-12个月复查一次；如血脂未达标且无药物不良反应者，每3个月监测一次。如治疗3-6个月后，血脂仍未达到目标值，则需调整调脂药剂量或种类，或联合应用不同作用机制的调脂药进行治疗。每当调整调脂药种类或剂量时，都应在治疗4-6周内复查。《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》、《2018年美国心脏学会（AHA）血脂管理指南》、《2019年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂管理指南》均提出：认为对于心血管风险极高危患者，应争取LDL-C<1.4mmol/L和LDL-C从基线降低至少50％的“双达标”。心血管高风险人群则应争取LDL-C＜1.8mmol/L和从基线水平减少超过50%的“双达标”。同时无论FOURIER研究、IMPROVE-IT研究还是ODYSSEY研究均得出LDL-C越低越获益的结论。甚至于研究发现，健康新生儿LDL-C水平为0.7-0.9mmol/L，将LDL-C水平降低至0.26mmo/L也并不会影响细胞膜流行性、激素合成以及神经认知功能。然而权威杂志Neurology阐述LDL-C＜1.8 mmol/L反而会增加出血性脑卒中的风险。LDL-C水平控制在1.8-2.6mmol/L，可能是预防脑出血的最佳选择。当然现在心血管领域提出的胆固醇“越低越好”（the lower the better）的理念也是不合理的。目前在心血管领域仍然需要遵循指南临床证据，同时遵循“低一些更好”的理念。九、哪些情况需要停用他汀？哪些情况一定不能停用他汀？任何情况下，对药物过敏必须停用该药。他汀也不例外。■ 1.如果是单纯血脂升高，血脂恢复正常后，可以试着停药，但必须复查血脂，3个月后复查血脂，通过健康饮食、坚持运动等健康生活前提下，如果停药后LDL-C能够维持在3.4 mmol/L以下，则无需继续服用他汀。■ 2.他汀最常见的副作用是肝损害和肌肉损害，如果在服用他汀期间，肝脏转氨酶升高超出正常值3倍以上，需要停药；或者肌酸激酶超过正常值10倍以上，需要停药。■ 1.血脂正常，停药后，血脂再次升高：如果停用他汀后，胆固醇过了几个月又再次升高，说明不能停药。停药后，一部分的LDL-C会再次升高，这部分患者需要长期服用他汀，尤其是遗传性导致的家族性高胆固醇血症（FH）患者，因为自身代谢出现了问题。■ 2.患者明确有ASCVD，即使血脂正常也不能停药。对于明确心脑血管疾病，如冠心病、心绞痛、心肌梗死、心脏支架植入术后、心脏搭桥术后、严重颈动脉狭窄、脑梗死等的ASCVD患者，他汀有两个作用：1）降低LDL-C，从而预防和控制心脑血管疾病；2）抗炎稳定斑块，预防血管斑块加重、血管缺血、斑块破裂、血栓、心肌梗死、脑梗死等。因此明确的缺血性心脑血管疾病患者即使血脂正常，也不能停药。严格口服他汀甚至联合其他药物调脂，严格控制LDL-C达标，长期甚至终身服用他汀类药物。临床证据表明，他汀类药物的确存在：肝脏不良反应、对糖代谢不良影响（长期服用他汀有增加新发糖尿病的危险，发生率约10-12%）、肾脏损害等。关于他汀类药物不能耐受的患者，应着力保证他汀类药物的应用。
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本文作者：张云盛
