华中科技大学综述：肿瘤miRNA通过外泌体等多种途径帮助肿瘤免疫逃逸
在肿瘤的恶性转化过程中，体细胞突变的累计使肿瘤细胞具有更高的侵袭性和免疫原性，进而发展为逃避免疫攻击。来自华中科技大学同济医学院吴孔明教授课题组的研究人员在《Journal of Hematology & Oncology》杂志（IF=8.731）上发表综述，总结了miRNA在肿瘤免疫逃逸中的作用，包括在抗原递呈、免疫检查点调节、细胞代谢以及外泌体miRNA等方面的研究，并讨论了其作为治疗靶标的潜在临床应用。
抗肿瘤免疫反应包括一系列逐步的免疫过程，包括肿瘤相关抗原的释放、抗原呈递细胞（APC）的加工和呈递、初始T细胞的启动和激活、活化T细胞的转运和迁移、以及效应T细胞的肿瘤杀伤活性。实际上，抗肿瘤免疫反应是一个高度复杂的过程，可以被多种因素增强或减弱，例如免疫编辑、转化生长因子TGF-β信号传导和免疫检查点。免疫激活和抑制因子之间的平衡对于维持宿主的免疫稳态和清除肿瘤来源的物质至关重要。然而，肿瘤细胞可能劫持了一些免疫抑制因子，以逃避机体的免疫攻击。随着肿瘤免疫学的发展，人们已经意识到这些免疫抑制因子可能是肿瘤免疫疗法的理想靶标。在过去的十年中，免疫检查点抑制剂的应用极大地推动了癌症治疗方法的发展。阻断免疫检查点相关的途径可以有效地激活耗竭的效应细胞，从而消灭肿瘤细胞。
对于某些患者，效应细胞的细胞毒性下降不是消灭肿瘤细胞的唯一限速步骤。在这些患者中，肿瘤免疫周期中某些上游事件的改变，例如对肿瘤抗原的识别、APC的功能以及T细胞的浸润，也阻碍了肿瘤细胞的免疫清除。此外，越来越多的研究表明，肿瘤细胞衍生的microRNA（miRNA）与免疫抑制肿瘤微环境、效应细胞异常以及肿瘤免疫原性下降密切相关。
miRNA是一类小的非编码单链RNA，可以通过与相应的3'-非翻译区（3'-UTR）或开放阅读框结合来沉默靶标mRNA。众所周知，miRNA参与各种生理和病理过程，包括免疫防御、免疫监视、免疫稳态以及肿瘤促进作用。一些特定的miRNA模式与肿瘤的发生、进展和耐药性高度相关。值得注意的是，miRNA可以通过包装到外泌体或微囊泡中来介导细胞间的通讯。作为重要的转录后调节因子，一些免疫调节性miRNA会广泛影响肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中免疫相关基因的表达。
miRNA表达谱的改变在癌症发生发展过程中起着不可或缺的作用。促癌miRNA的上调和肿瘤抑制性miRNA的下调均使肿瘤细胞的生存能力和侵袭性增强。越来越多的临床研究试图通过分析miRNA表达谱来预测患者的预后或治疗效率。令人耳目一新的是，已设计了多种靶向促癌miRNA的药物，例如miR-RX34脂质体。此外，一些工程化的外泌体可以将化学治疗药物5-氟尿嘧啶和miR-21抑制剂寡核苷酸传递给Her2+结肠癌细胞。外泌体的这种共同递送在小鼠模型中显示出有效的抗癌作用，并逆转了对5-氟尿嘧啶的化学耐药性。目前，这些新型靶向疗法的疗效和安全性正在接受评估。miRNA的概念在揭示众多肿瘤恶性生物学行为方面具有深远的意义。
图：肿瘤细胞衍生的miRNA通过外泌体调节免疫逃逸。肿瘤来源的miRNA可以包装到外泌体或微泡中，然后转移到许多TIL中并形成免疫抑制性微环境。外泌体miRNA降低效应细胞的细胞毒性，诱导巨噬细胞向M2样表型极化，促进MDSC的扩增和免疫抑制活性，并通过CAF介导的基质重塑抑制淋巴细胞浸润。
除了参与肿瘤恶性行为外，某些特定的miRNA表达模式还可以预测肿瘤的免疫逃逸。研究人员认为，利用miRNA表达谱和其他参数来构建评估患者免疫状态具有可行性，这对于确定患者进一步的治疗选择是有意义的。此外，使这些免疫抑制性miRNA表达模式正常化可能对免疫疗法也有帮助。