中山大学肿瘤防治中心：外泌体中的circRNA-PRMT5通过miR-30c海绵促进膀胱尿路上皮癌的转移并诱导EMT
环状RNA（circRNA）是一类新的非编码RNA，目前很多研究聚焦于其在人类肿瘤的发病机制。然而，circRNA在肿瘤细胞上皮间质转化（EMT）中的作用仍不清楚。在本研究中，来自中山大学肿瘤防治中心的研究人员鉴定出调节膀胱尿路上皮癌（UCB）细胞EMT的一种新型circRNA——circPRMT5，并探讨了其在UCB中的调节机制和临床意义。该研究发表于近期的Clinical Cancer Research（IF 10.199）上。
膀胱尿路上皮癌（Urothelial carcinoma，UCB）是世界上最常见的恶性肿瘤之一，复发率较高。大约70％的患者被诊断为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），30％是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。 50％的MIBC患者在肺、骨骼和肝脏发生远处转移，导致患者预后不佳。到目前为止，没有有效的治疗方法可用于治疗UCB患者的肿瘤转移。因此，更好地理解驱动UCB肿瘤发生和进展的分子机制对于开发更有效的抗癌疗法是至关重要的。
环状RNA（circRNA）是一类具有共价闭环结构的小RNA，由外显子跳跃和pre-mRNA转录物的反向剪接而形成。在过去的20年中，人们从少数转录基因中鉴定出circRNA作为非功能性“垃圾”RNA分子。最近，随着深度RNA测序的发展，已经在真核细胞系中鉴定出大量的外显子和内含子circRNA，表明circRNA不仅仅是剪接错误的副产物，而是具有多种调节作用。
CircRNA表达是动态的，在不同的病理环境下显示不同的水平和比例。新出现的证据表明，一些circRNA在功能上是作为miRNA海绵（miRNA sponge）来结合参与肿瘤发生的miRNA。据报道，ciRS-7作为miR-7海绵调节几种致癌基因的表达，而circHIPK3是miR-124海绵，可抑制多种癌症中的细胞增殖。 CircRNA测序揭示了在肝细胞癌发病机制中的circRNA SMARCA5 / miR-17-3p / miR-181b-5p通路，为癌症诊断和治疗提供了新的有希望的标志物。然而迄今为止，人类癌症（例如UCB等）的上皮间质转化（EMT）过程中某些circRNA的功能失调和分子机制仍然很大程度上是未知的。
外泌体是平均30-100 nm直径的膜囊泡，含有miRNA、mRNA和蛋白质，并被细胞释放到细胞外微环境中。最近，已经显示circRNA可以通过血清外泌体从治疗细胞分泌到体循环中，具有各种生理和病理功能。由于UCB患者血液和尿液中的外泌体呈现数量增加，因此研究circRNA的功能及其在UCB组织来源的外泌体中的临床意义是很有意义的。
在本研究中，研究人员通过使用circRNA微阵列分析在UCB组织中发现circPRMT5是频繁上调的关键circRNA之一。首先研究人员使用UCB和配对的正常组织中的circRNA微阵列筛选circRNA表达谱，然后研究在大量UCB患者中上调的circRNA（circPRMT5）的临床意义。然后进一步研究了circPRMT5在UCB细胞EMT中的功能和潜在机制。此外，利用该研究所和TCGA的两个独立队列数据评估了circPRMT5对miR-30c及其靶基因SNAIL1和E-cadherin的调节作用。结果发现，具有较高表达的circPRMT5的UCB患者与较差的存活率呈正相关。进一步的机制研究表明，circPRMT5通过miR-30c海绵在体内和体外促进UCB细胞的EMT过程。此外，研究人员首次发现circPRMT5在UCB患者的血清和尿液外泌体中上调，并能够预测UCB的转移。该研究表明，circPRMT5在EMT过程和肿瘤侵袭中发挥关键的调节作用，是UCB的预后生物标志物。
图：沉默circPRMT5抑制UCB的转移
参考文献：
Chen X, Chen R, Wei WS, Li Y, Feng ZH, Tan L, Chen JW, Yuan G, ChenS, Guo SJ, Xiao K, Liu ZW, Luo JH, Zhou FJ, Xie D. PRMT5 circular RNA promotes metastasis of urothelial carcinoma of the bladder through sponging miR-30c to induce epithelial-mesenchymal transition. Clin Cancer Res. 2018 Oct 10.
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