母义明丨干细胞疗法治疗糖尿病：现状和未来
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正文
路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。我们将持续关注干细胞治疗糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。
撰文：母义明
来源：医学参考报
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1998年，美国科学家James Thomson首次从人类囊胚中分离出胚胎干细胞，并成功建立了人胚胎干细胞系。自此，体外获得各种人体功能细胞成为可能，由此开启了干细胞再生医学的新时代。
近年来，我国干细胞领域发展如火如荼，而糖尿病作为干细胞重要的应用方向，得到了极大的关注。据查询美国国立卫生研究院（NIH）的临床试验注册网站（clinicaltrials.gov），全球正在开展的糖尿病相关干细胞治疗临床试验共计208项，其中我国注册项目42项，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病变、神经病变、糖尿病足等并发症的治疗。
1 干细胞治疗糖尿病的策略
目前针对糖尿病的干细胞应用主要有两种策略。
移植胰岛素生成细胞
一种策略是移植胰岛素生成细胞。将多能干细胞（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）定向分化为具有胰岛素分泌功能的胰岛素生成细胞，再采用免疫隔离装置包裹，将其移植到糖尿病患者体内，重建糖尿病患者胰岛素分泌功能。
2006年，有学者建立了“模拟体内胰腺发育/诱导体外胰腺分化”的研究策略，首次通过定向诱导实现了胚胎干细胞（ESC）向胰岛素生成细胞的分化，并将人ESC来源的类胰岛 β 细胞移植到糖尿病鼠肾包膜下，发现糖尿病鼠血糖显著下降，并发症发生率明显降低。研究证实，由诱导多能干细胞（iPSC）获得的胰岛素生成细胞数量级，以及糖刺激反应性，已基本达到正常人胰岛水平，具有较好的临床应用前景。
目前，已有研究者利用将ESC来源的胰岛素生成细胞，以免疫隔离装置包裹的形式，移植于糖尿病患者体内，针对血糖波动极大的脆性糖尿病患者开展相关临床试验。
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直接移植成体干细胞
另一种重要的应用策略是直接移植成体干细胞。
2016年，一篇Meta分析对各种干细胞治疗糖尿病方法的有效性进行了分析评估。该文章纳入了22项干细胞相关研究，通过分析发现相当一部分1型糖尿病患者经造血干细胞治疗后可停用胰岛素，其中58%的患者停用可达16个月以上。
研究还发现，脐带血干细胞对于1型或2型糖尿病的治疗均无效，骨髓间充质干细胞（BMSCs）对于1型糖尿病的治疗效果表现不一致，对于2型糖尿病部分有效。这说明干细胞治疗效果与干细胞来源有一定关系。
2 干细胞治疗糖尿病的疗效分析
就我国目前已发表的一部分临床研究而言，在移植细胞类型、入选标准等方面差异很大。包括但不限于：自体造血干细胞（HSC）移植治疗1型糖尿病，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）治疗1型糖尿病、糖尿病足，2型糖尿病等。
其中，在自体造血干细胞移植治疗 1 型糖尿病中，18 例患者中有12例术后停用胰岛素，空腹 C 肽和餐后 2 小时 C 肽水平在术后明显上升，且可维持1年，其余患者胰岛素使用均不同程度减量。
UC-MSCs 在2型糖尿病中也表现良好。经UC-MSCs 输注后，患者空腹及餐后血糖明显降低，胰岛素抵抗显著改善。
在行血管形成术后，给予糖尿病足患者进行UC-MSCs 输注，3个月后可观察到治疗组皮肤温度升高，踝肱指数、经皮氧分压、跛行距离等评价指标明显改善，新生血管明显增加，溃疡全部或部分愈合。
3 干细胞治疗糖尿病的机制探讨
成体干细胞移植更多的机制是，通过其强大的旁分泌效应，实现对胰岛素抵抗和受损β细胞功能的改善。
2012年，笔者团队发表在Diabetes上的文章中首次提出，MSCs治疗糖尿病的机制，不仅涉及干细胞对胰岛β细胞功能的保护，更重要的是对糖尿病患者胰岛素抵抗的改善。
研究观察到，MSCs输注治疗对早期糖尿病模型胰岛β细胞的保护效应明显强于晚期糖尿病，但促进β细胞再生的作用有限。
研究还发现，MSCs输注可增加葡萄糖输注率，降低肝脏葡萄糖释放，显著改善糖尿病动物胰岛素敏感性。
经过进一步研究发现，MSCs可通过分泌效应作用于包括细胞自噬、巨噬细胞极化等多个环节。
体外研究显示，MSCs可显著提高2型糖尿病动物模型胰岛β细胞自噬水平，增强长期高糖环境下的胰岛细胞活性。肝脏细胞的自噬也得到显著改善，肝脏摄糖能力明显提高，合成糖原能力增强。
MSCs输注后，糖尿病动物模型胰岛、脂肪等组织中巨噬细胞极化方向发生明显变化，抗炎、促修复的M2型巨噬细胞明显增多，促炎型M1型巨噬细胞比例下降，且该效应可能涉及MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）和IL-6（白介素-6）的调节作用。
进一步研究发现，与HepG2细胞共培养的ADSC（脂肪来源MSCs）可作用于葡萄糖代谢酶及胰岛素信号转导相关蛋白，提高HepG2细胞的胰岛素敏感性。
4 干细胞治疗糖尿病并发症的研究
在糖尿病并发症方面，干细胞治疗也表现出良好的应用前景。糖尿病肾病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常见且最严重的并发症。
研究证实，在糖尿病心肌病动物模型中，静脉输注BMSCs（骨髓来源的间充质干细胞）可改善实验动物心脏功能。MSCs可通过释放包括VEGF（血管内皮生长因子）、IGF-1（胰岛素样生长因子-1）、AM（肾上腺髓质素）等细胞因子，促进心肌细胞增殖及血管生成，增加心肌小动脉密度，抑制心肌细胞凋亡，减少心肌纤维化，抑制心脏重塑，改善心肌功能。
MSCs输注后，糖尿病动物可出现伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白减少，肌酐清除率升高，肾小球形态改善，系膜增厚减轻，巨噬细胞浸润减少。此外，动物实验表明，MSCs在治疗糖尿病视网膜病变、多发神经病变、糖尿病创面愈合方面均有显著疗效。
5 小结和展望
目前干细胞领域飞速发展，各项技术正处在突破性发展阶段，同时也面临诸多挑战：干细胞来源广泛，但细胞制备标准和评价体系有待进一步统一。无论是干细胞治疗的有效性和安全性，还是治疗时机、长期疗效、适应人群等方面问题，均尚未得到很好的解决，行业内监管机制尚不健全。
相信不久的将来，在领域内专家学者和监管机构的共同努力下，一定可以攻坚克难，使干细胞治疗在糖尿病领域大有所为。
本文来源于《医学参考报》干细胞与再生医学频道 2019-05期第1版文章。
母义明 教授
解放军总医院内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师
清华大学医学院、南开大学医学院教授，博士生导师
中华医学会内分泌学分会第十届主任委员
解放军医学会内分泌专业委员会主任委员、
中国医师协会内分泌代谢分会副会长、
北京市医学会内分泌学分会主任委员。
《药品评价杂志》主编
《中华内分泌代谢杂志》《中国医学前沿杂志》和《实用内科杂志》副主编
主要致力于干细胞治疗糖尿病的基础与临床转化研究，承担国家重大科技研究项目3项和国家自然科学基金4项，发表SCI论文160余篇，国内核心期刊发表论文300余篇。
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