鲁比卡丁、O药双双折戟 老大难小细胞肺癌该何去何从？
在肺癌治疗方案不断推陈出新的今日，小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案依然屈指可数。2020年6月15日，FDA批准了小分子细胞毒药物lurbinectedin (鲁比卡丁）注射剂上市，用于治疗铂类化疗后转移性SCLC疾病进展的成年患者,成为30年来首个用于SCLC的新的化疗药，但惊喜来也匆匆去也匆匆，不到半年治疗小细胞肺癌关键Ⅲ期临床试验ATLANTIS研究中鲁比卡丁未取得阳性结果宣告失败。2020年12月31日，百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场，O药、鲁比卡丁的相继失利让SCLC的治疗雪上加霜，面对老大难的SCLC，难道只有化疗一条路了么？
小细胞肺癌患者如何打破生存壁垒
小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战。
泛癌种免疫治疗能否带来转机？
2018年8月，根据针对SCLC的I/II期CheckMate-032试验结果的总有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9个月），FDA批准O药用以治疗接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。2019年6月，K药同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。
2019年3月，基于IMpower133研究的结果，FDA批准抗PD-L1抗体阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EP）方案用于ES-SCLC的一线治疗，2020年2月，阿替利珠单抗的该适应证在中国正式获批。2020年3月，基于CASPIAN研究结果，FDA又批准了抗PD-L1抗体度伐利尤单抗联合依托泊苷+卡铂或顺铂用于ES-SCLC的一线治疗。
至此，ES-SCLC已经全面进入免疫时代。那么，免疫治疗到底为ES-SCLC带来怎样的生存获益呢？
先说后线，O药Opdivo二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验相继宣告失败。
K药的获批基于一项2期研究KEYNOTE-158和一项1b期研究KEYNOTE-028。KEYNOTE-158试验研究纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予K药，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的疾病缓解率（ORR）为18.7%，其中3例完全缓解(CRs)，17例部分缓解(PRs)，12例疾病稳定，62例疾病进展。
疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。
对于ES-SCLC一线治疗，下表汇总了伊匹木单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和K药的一线数据。其中，伊匹木单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗均取得一年以上的OS，相较于传统化疗有所改善，但改善幅度有限，ES-SCLC的一线选择还需综合考虑。
同年，中国研究者在SCLC治疗史上也写下浓重的一笔，我国自主研发的小分子多靶点抗血管药物安罗替尼在与安慰剂对照的经至少2种方案治疗的复发SCLC的2期研究中获得PFS和OS的双重获益，成为首个中国SCLC标准三线治疗选择，也开启了小分子多靶点药物在SCLC的研究热潮。
另辟蹊径 抗血管药物再发力
50％-70％的SCLC患者对初始化疗有响应，但大多的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药，后续的治疗选择有限且疗效欠佳。血管生成是肿瘤生长重要的“生命线”，自上世纪70年代抗肿瘤血管生成理论取得重大突破，抗血管生成的抗体以及针对血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）成为肿瘤治疗的重要手段。抗血管药物在SCLC也进行了一系列的探索。在广泛期SCLC中，阿帕替尼二线或三线治疗SCLC的PFS为2.8个月，其他小分子药物包括舒尼替尼、索拉非尼等药物进行一线维持治疗的探索，但仅有舒尼替尼得到阳性，PFS也仅为1.4个月。
2019年8月，安罗替尼新适应症获批，用于三线治疗小细胞肺癌。获批基于一项单臂、II期、前瞻性临床研究，
研究发现患者中位PFS为4.1个月。3个月、6个月和12个月的PFS率分别为57%、28%和11%。
中位OS为6.1个月。3个月、6个月、12个月的OS率分别为86%、51%和32%。
安罗替尼为SCLC三线及后线治疗带来PFS和OS的获益，成为中国SCLC三线及后线治疗选择。
免疫+抗血管 1+1能否>2?
在SCLC领域，免疫治疗和抗血管均展现出一定的疗效，而抗血管药物联合免疫治疗在复发性SCLC领域也展现出很好的效果。安罗替尼联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗晚期实体瘤的Ib期研究中纳入了6例SCLC患者，4例获得PR。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC的多中心、两阶段2期研究发现抗血管药物联合免疫治疗在铂类治疗复发的SCLC具有非常良好的抗肿瘤活性，而且敏感复发和耐药复发患者均可获益。提示免疫联合抗血管治疗是复发小细胞肺癌充满前景的治疗策略。
总之，虽然SCLC的治疗尚不理想，但也能看到免疫、抗血管、免疫治疗联合小分子抗血管生成药物治疗的研究让我们看到了希望，SCLC治疗在曲折中前行，SCLC能否走出困境，仍然需要进一步探索，比如对分子分型和分子机制的深入研究。
参考文献
Farid S, Liu SV. Chemo-immunotherapy as first-line treatment for small-cell lung cancer. Ther Adv Med Oncol. 2020 Dec 18;12:1758835920980365. doi: 10.1177/1758835920980365. PMID: 33414848; PMCID: PMC7750570.
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