溶剂的选择—化学制药工艺学19

在化学制药合成中，绝大部分的反应都在溶剂中进行的。溶剂是一个稀释剂也是一个混合剂，它可以帮助反应传热或散热，并使反应分子能够均匀，增加分子间接触和碰撞的机会，加速反应的进行。为某一个化学反应选择溶剂时，首先应该考虑反应效率，然后兼顾其他因素，如后处理及产品纯化的简便性、成本、毒性和安全性等。

1 溶剂效应

溶剂除了参与分散反应物以外，还可以通过极性作用、氢键、静电作用和范德华力等非共价键作用，影响有机反应的反应速率、反应平衡甚至是反应机理。因此反应溶剂对于某些有机反应具有明显的影响，称为溶剂效应（参见介质效应—有机反应机理系列5）。

根据过渡态理论（参见过渡态理论—有机反应机理系列4），溶剂效应对于反应速率和选择性的影响可以概括为以下几点：

(1) 溶剂通过改变反应的能垒来改变反应速率和选择性；

(2) 对于所有物种（反应物、过渡态、中间体和产物），溶剂化效应都会降低其自身的自由能，区别是极性强的降低得多，极性弱的降低的少。

(3) 非极性反应溶剂效应小，极性反应溶剂效应大。

(4)相比于反应物，过渡态电荷增加，溶剂化效应更强，使过渡态自由能降低更多，反应在极性溶液中进行较快；

(5)相比于反应物，过渡态电荷减少，溶剂化效应更弱，使过渡态自由能降低更少，反应在非极性溶液中进行较快；

实例1

抗震颤麻痹药比哌立登中间体的合成是通过非极性的环加成反应实现的，溶剂对其反应速率影响不大，因此该反应倾向于在无溶剂条件下完成。

实例2

对于极性反应，溶剂可以改变反应的收率、化学选择性、区域选择性和立体选择性。

①  收率

②  化学选择性

③  区域选择性

④  立体选择性

2 溶剂分类

据溶剂的极性和溶剂化能力，我们可以将溶剂分为4类。

第一类，非极性溶剂及不具有溶剂化正离子或负离子的极性极弱的溶剂，如，烃、苯、二氯乙烷、四氯化碳等。

第二类，具有溶剂化正离子能力的弱极性溶剂，如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、脂肪族叔胺、吡啶等。

第三类，极性非质子溶剂，这类溶剂带正电荷的一端被分子中其它基团包围，无直接溶剂化负离子的能力，但是对正离子的溶剂化能力很强，如如，六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈等。非极性质子溶剂对正离子有强的溶剂化作用，提高负离子的亲核性。如氟负离子在乙醇中是弱亲核试剂，但在DMSO中是强亲核试剂。

第四类，极性质子溶剂，这类溶剂能够同时溶剂化正离子和负离子，如水、甲醇、乙醇和氨水等。质子和极性非质子溶剂(介电常数ε＞１５)是以它们是否为氢键给予体来区分的。

3 溶剂的选择

(1)  考虑溶剂的物理性质对于反应过程的影响

①    反应性，一般情况下反应溶剂对于反应是惰性的。但有的反应溶剂可以作为反应试剂，如异丙醇可同时作为反应溶剂和还原剂。

②    极性，必须符合参与反应的物质溶解性要求。

③    凝固点，对低温下进行的反应有限制。

④    沸点，高沸点溶剂可以增加反应的温度范围，避免使用高压设备；低沸点溶剂在蒸馏过程中容易移除，但完全回收困难。

⑤    闪点，使用任何闪点低于15 ^oC的液体必须考虑其可燃性。

⑥    生成过氧化物，主要发生在醚类溶剂，密切监控，避免发生爆炸。

⑦    黏度，黏度大的溶剂会减慢过滤速度，需要延长操作时间。

⑧    与水的混溶性，与水混溶性差对后处理有利。

⑨    共沸性，利用共沸除水可以干燥溶剂或者其他化合物。

⑩    毒性，避免或限制有毒有害的溶剂。

(2)  保证反应效率（选择性和收率）。

(3)  兼顾溶剂成本、用量、回收套用和后处理的问题。

实例3

上图中的原料有两个对酸不稳定的保护基。该工艺采用向乙酸乙酯溶液中通入HCl气体，这样能够保证高的反应收率和选择性。胺的盐酸盐在乙酸乙酯的溶解性小，生成沉淀，避免了后续副反应的发生。

实例4

（Org. Process Res. Dev, doi: 10.1021/acs.oprd.9b00455）

上图所示合成杀菌剂Boscalid的合成工艺中，所有步骤都是在水相胶束溶液中通过“一锅煮”的方式完成。用廉价易得、安全环保的水代替有机溶剂进行药物合成是药物绿色合成的一个重要分支。