脑膜癌病的福音——靶向药物

有人说，神经内科，是最容易收到疑难杂病和奇葩病人的科室。于我而言，科室所遇之人、之事往往不仅如此，这里也是最容易看清疾病本源的地方。《小竹医记》，聚焦神经内科众多病例，从病例透析事件，追溯病因，探索病例背后的故事。

脑膜癌病，恶性肿瘤的超级转移。它弥漫浸润到颅内软、硬脑膜、蛛网膜下腔及脑脊液内，继发一系列颅脑症状。这类疾病是癌症患者晚期阶段中最严重中枢系统并发症。

癌症到脑膜转移后，预后就会极差，其致死率、致残率极高，大部分病人从确诊到死亡时间不超过半年。

化疗药物无法穿透血脑屏障；全脑放疗对脑膜癌病无任何效果；手术无法切除脑膜组织；

传统治疗肿瘤的方法，对脑膜癌病无任何效果。

既往大量研究也证明——未经治疗的脑膜癌病患者的症状不能完全缓解，病程也不逆转。适当的姑息治疗可以延长生存期，减少痛苦的神经系统症状。

近些年来，肿瘤靶向药物在临床的应用，给脑膜癌病患者带来了新的希望。

何为靶向药物？

靶向之所谓“靶向”，是因其使药物或其载体能精准到达特定的病变部位，并在目标部位聚集和释放。对比而言普通药物仅有很少一部分能达到病变部位，药物的毒副剂量也制约了药物疗效。

如何实现“靶向”？

• 组织器官层面上可以选择聚集在肿瘤组织；

• 细胞层面上可以利用细胞膜表明抗体；

• 亚细胞水平的层面上可以进入细胞内部，利用细胞内的细胞器。

肿瘤细胞事实来源于自我的健康细胞，但也区别于自我细胞。我们可以利用这一点点区别，造就靶向层面的治疗。

比如非霍奇金淋巴瘤细胞表明表达CD20，正常脑组织却不表达，利妥昔单抗属于人类CD20单克隆抗体。对于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，是一种有效的药物，有效率可以达到90%。

脑膜癌病和靶向药物，我们先介绍到这里。

接下来认识下今天的病人—朱阿姨。

朱阿姨今年71岁，很不幸在他69岁时——2018年10月被确诊为肺癌，当时做了肺叶和肿瘤的切除手术。

术后病理及基因学分析提示为：EGFR基因突变肺腺癌野生型。

近一年的认真复查肺部CT，癌症没有发生肺内转移，当所有的家人都为其高兴的时候，不幸的事情发生在19年的年底，肿瘤在颅内发生了远处转移。颅脑核磁共振提示颅内多发转移瘤。

肿瘤科医生建议朱阿姨做全脑放疗来控制癌症的在颅内的快速生长。朱阿姨也接受了医生的建议，做了针对肿瘤的全脑的放疗。

放疗效果很好，很快疯长的肿瘤得到了控制。仅剩枕叶的较大的一颗，也在立体定位放疗下逐渐缩小。

虽然肿瘤得到了控制，但朱阿姨出现新的症状，头疼、恶心、呕吐、走路困难、言语不能，记忆力减退，吞咽变差，最后就直接卧病在床，靠鼻饲饮食，四肢完全偏瘫。

在出现相关症状后，朱阿姨被送至我院神经内科继续诊断和治疗，经过腰穿脑脊液穿刺细胞学、副肿瘤抗体检测，肌电图等等一系列检查，也明确了朱阿姨体内肿瘤疾病发展的程度。

MRI提示：颅底软脑膜强化明显，提示肿瘤脑膜转移。

1、肺癌伴多发远处转移

2、脑膜癌病

3、副肿瘤综合征-多发轴索性周围神经病

4、多发脑转移瘤

5、脑积水

6、颅高压

脑脊液找肿瘤细胞脱落细胞，

提示有大量恶性肿瘤细胞。

副肿瘤抗体检测：COX1为灰区

显然朱阿姨的肿瘤转移已经到了极晚期。

手术、放疗、传统化疗等均对朱阿姨的肿瘤没有任何效果。

如何延长朱阿姨的生存期？疾病该如何治疗？

我们想到了肿瘤的靶向药物。

靶向药物的选择需要朱阿姨肿瘤的基因做配型。

如何做基因配型？简单点说靶向药物必须有对应的特定的靶点基因突变位点才有效，这就是所谓的“一击即中”。

针对肺癌特定基因突变基因有，EGFR、ALK、ROS1、MEK、BRAF等等。

利用什么技术可以测量突变基因并进行靶向药物的配型呢？目前常用为“二代测序”。

我们来了解下测量肿瘤基因的流程。

1、可以应用病理切片，或许肿瘤组织，10ml外周血也可以完成全基因测序。

我们的朱阿姨用的是脑脊液，离心后的肿瘤细胞组织。

2、病理科医生会将组织以“蜡块”的形式保存好，然后进行基因提取，去除材料中没有用的成分，比如，蛋白质、脂肪、糖类等。剩下组织相关的基因，提取溶解在专用的液体里，并在超低温环境中保存（-80℃），保证其在相当长的时间内不会出现基因变质。

对基因检测有几种方法，包括荧光定量，一代基因测序，二代基因测序，荧光原位杂交等等技术。

针对靶向药物治疗，用药疗程监控和遗传筛查等，应用二代测序平台。

3、二代测序平台

所谓二代测序是建立在一代测序的基础上。众所周知我们人类基因是有四种碱基的排列而成，包括，A-G-C-T。简单的说把基因组成的四种碱基成分解读出来，在测序平台上进行基因比对。在肿瘤特异性抗体或者肿瘤相关抗原刺激下，肿瘤细胞某一个或几个基因单克隆表达，使得肿瘤细胞呈现为克隆性增值，找到特异性表达，即可辅助诊断肿瘤的基因，指导靶向药物的应用。

写在最后，朱阿姨的靶向药物配型在继续，报告及结果还要几天才能出来，但愿这来之不易的希望不会破灭。

肿瘤性疾病，给无数家庭带来了毁灭性的灾难，但我们在肿瘤药物的研发和治疗方面始终有希望。

我相信不久未来，靶向药物的沿伸，一定会帮助我们战胜各种各样的癌症。

作者介绍

武玉军 主治医师

解放军第905医院 神经内科

章悦 主治医师

复旦大学附属华山医院神经内科

简介：章悦，男，1981.07出生，1999年考入复旦大学医学院（原上海医科大学）七年制，2006年神经病学专业硕士毕业进入复旦大学附属华山医院神经内科工作，2011年晋升为主治医师，2014年复旦大学上海医学院神经病学博士毕业。

专业方向：癫痫，神经遗传病及神经内科各类疑难杂症。目前为华山医院神经科主治医师。