药物合成工艺路线的评价标准I—化学制药工艺学8
先前我们介绍绿色化学的时候，也给出了药物合成工艺路线的评价标准。下面我们就结合实例来进一步详细介绍这八个标准。这期我们介绍前两个标准：1合成步骤最小化；2 原辅料来源稳定。
1 合成步骤最小化
由于大部分化学反应的收率不能达到100%，而总收率等于每一个步骤的乘积，因此一般情况下步骤越长反应收率越低。同时步骤较少的合成路线，往往周期较短、成本较低。合成路线的简捷性是最简单、直观的评价工艺路线的标准。基于此，研究者在设计合成路线时一般会选择合成步骤较少的路线。
(1) 汇聚式合成
药物合成根据合成路径的不同，我们可以把药物合成分为直线式合成和汇聚式合成。直线式合成即一步一步地进行反应，每一步增加目标分子的一个新单元，最后构建整个分子。汇聚式合成即分别合成目标分子的主要部分，再将这些部分连接在一起，最后完成药物合成。汇聚式合成相比于直线合成具有明显的优点，如下图所示：①汇聚式合成可以明显减少反应步骤，提高总反应收率；②减少中间体和原料用量，降低成本。③所需反应容器更小，增加了设备使用的灵活性；④降低中间体的合成成本，在生产过程中一旦出错，损失较少。
正是由于汇聚式合成的上述有点，才有了逆合成分析基本原则（4）：如果可能的话优先切断分子的中部、交叉点或者侧链与环的键合处。中间切断的目的就是为了实现药物的汇聚式合成。
实例1：天然产物戊二酮苷G的汇聚合合成（参考文献：Tetrahedron Lett. DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.12.036）
(2) “双反应”策略
所谓“双反应”策略，是指在相同的反应条件下，同一反应物的两个活性位点分别发生反应。
实例2：沙丁胺醇中间体合成
原料中的两个羰基同时被还原，一个变成亚甲基，一个变成醇。
实例3：苯并氮杂环庚烯类化合物的合成
该路线三次巧妙使用了“双反应”策略。第一步反应中，噁唑啉的开环与氰基的醇解反应一次完成；第三步反应中，酰胺和酯同时被NaBH4还原，形成对对应的仲胺和伯醇；最后一步反应中，分子内傅克烷基化关环反应与苯甲醚的去甲基化反应同时完成。
(3) 串联反应
串联反应指的是在同一个反应环境并不进行新操作时，反应物连续进行两步或两步以上的反应。串联化学反应具有操作简单、资源利用率高和高原子经济性等特点，是一类重要的有机化学反应，在新药设计与合成、组合化学和天然产物合成中具有广泛的应用。
实例4：异喹啉盐与邻巯基苯甲醛的缩合环化反应
异喹啉盐与邻巯基苯甲醛在碱的作用下发生缩合，经连续两次亲核环化及质子迁移，形成五元环。在第一步Knoevenagel缩合反应启动以后，后续四步反应连续自动进行，犹如多米诺骨牌一样。
实例5：喹啉-2,4-二羧酸酯类化合物合成
对甲氧基苯胺与乙醛酸酯先发生缩合形成亚胺中间体，2-羰基丙酸酯的羰基alfa位碳原子亲核进攻亚胺碳原子得到Mannich碱（Mannich反应），最后经分子内的芳环亲电取代反应脱水形成化合物，再经空气氧化芳香化制得喹啉-2,4-二羧酸酯类化合物。
2 原辅料来源稳定
在评价合成路线时，应首先了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，还要考虑原辅材料的存储和运输等问题。保证原辅料的稳定供应，是所有药物合成工艺路线的必要条件之一。
实例6：奥美拉唑的合成
如合成奥美拉唑的路线2中的反应原料合成难度大、成本高、来源困难，导致该路线无法实现工业化。
在保证原辅料稳定供应的前提下，再考虑原辅料成本、安全、毒性、腐蚀性、以及其对于最终产物收率的影响，最终确定最佳原辅料。
原辅料的成本应为价格、存储和运输成本的总和。产品的成本应为所有原辅料成本的总和。
实例7
在保证产品收率的情况下，一般优先选用成本低的原辅料。如奈福泮中间体的羰基还原反应中还原剂的选择。LiAlH4效果好，但价格高且安全性差。NaBH4价格便宜但产率低。研究者发现将AlCl3和硼氢化盐一起使用可以达到较好的反应效果，因此最后反应过程选用的是AlCl3/KBH4还原体系（KBH4比NaBH4更廉价更稳定）。
实例8
以下是葛根大豆苷元的两条合成路线，第一条路线虽然原辅料价格便宜，但该路线总收率低，且三废较多。而第二条路线虽然原辅料价格贵一些，但总收率更高。因此第二条路线更适合工业生产。原辅料的选择有时要兼顾成本、总收率和三废。如果合成路线本身具有较大的优势，那原料成本相对贵一些也可以接受。