哮喘的治疗，不只是抗哮喘用药

支气管哮喘（简称哮喘）为一种常见的慢性气道疾病，是一种异质性疾病，其主要特征为气道反应性增高。临床上表现为反复发作的喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧，同时伴有可变的气流受限。根据临床表现，哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床控制期。治疗哮喘的药物可分为控制药物和缓解药物，及重度哮喘的附加治疗药物。控制药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，包括吸入性糖皮质激素（ICS）、全身性糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、长效β2受体激动剂（LABA）、缓释茶碱类药物、甲磺司特、色甘酸钠等。缓解药物又称急救药物，通过迅速解除支气管痉挛而缓解哮喘症状，包括速效吸入和短效口服β2受体激动剂、吸入性抗胆碱药物、短效茶碱类药物和糖皮质激素等。重度哮喘的附加治疗药物主要为生物靶向药物，如抗IgE单克隆抗体、抗IL-5单克隆抗体、抗IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体等，其他还有大环内酯类药物等。哮喘常用的药物分类药物注意事项糖皮质激素ICS：二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、糠酸氟替卡松等；口服：泼尼松等①最有效的控制哮喘气道炎症的药物。ICS 局部抗炎作用强，药物直接作用于呼吸道，可有效控制气道炎症、降低气道高反应性、减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘发作的频率和减轻发作时的严重程度。对大剂量ICS+LABA 仍不能控制的慢性重度持续性哮喘，可附加小剂量口服糖皮质激素维持治疗。②ICS局部不良反应包括口咽部念珠菌感染、口咽腔黏膜干燥、发音障碍、声音嘶哑、咽部不适、支气管痉挛咳嗽等，吸药后立即漱口漱喉，可有效减少局部反应。防止雾化药物进入眼睛，吸药后应清洗脸部，以减少皮肤吸收药物。长期高剂量吸入也可出现全身不良反应，如骨质疏松、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制及增加肺炎发生的危险等。③长期使用口服糖皮质激素可引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、HPA轴抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤变薄、肌无力等。对伴有结核病、糖尿病、真菌感染、骨质疏松、青光眼、严重抑郁或消化性溃疡的哮喘者，慎重使用全身糖皮质激素。β2受体激动剂SABA：吸入如沙丁胺醇、特布他林等；LABA：吸入如快速起效LABA如福莫特罗和缓慢起效LABA如沙美特罗①有舒张支气管与协同抗炎的作用，支气管舒张效应远强于氨茶碱。其通过选择性激活气道平滑肌和肥大细胞等表面的β2受体，而松弛气道平滑肌、缓解气道痉挛及减轻气道黏膜充血水肿，且稳定肥大细胞膜、减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放，还可降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等。SABA沙丁胺醇松弛气道平滑肌作用强，特布他林起效慢于沙丁胺醇，且其支气管舒张作用也相对较弱。有文献报道，特布他林对β2受体选择性及对肥大细胞膜的稳定作用均强于沙丁胺醇。与SABA相比，LABA的肥大细胞膜稳定作用更为明显。②SABA可迅速缓解支气管痉挛，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时，是缓解轻至中度哮喘急性症状的首选药物，也可用于预防运动性哮喘。LABA福莫特罗起效最快，也可作为缓解药物按需使用。③SABA按需使用，不宜长期、单一、过量应用，不良反应有骨骼肌震颤、手抖、低血钾、心律紊乱等。长期单独使用LABA有增加哮喘死亡的风险，不推荐长期单独使用LABA 治疗。白三烯受体拮抗剂（LTRA）孟鲁司特等①可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化，但其抗炎作用不如ICS。可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合用药，用于不能够或不愿意接受ICS 治疗、对ICS不良反应不能耐受，或合并过敏性鼻炎、咳嗽变异性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林及药物诱发的哮喘初始治疗。②注意精神症状的不良反应。抗胆碱药物吸入：短效抗胆 碱 药 物（SAMA）异丙托溴铵和长效抗胆碱药物（LAMA）噻托溴铵①可松弛气道平滑肌、舒张支气管、改善肺功能，且可抑制气道腺体的黏液分泌和减轻气道高反应性。支气管舒张作用较β2受体激动剂弱，SAMA起效较SABA慢，但持续时间较长，且对中央气道的作用强于对周围气道的作用。与β2 受体激动剂联用有互补作用。②常见不良反应有头晕、头痛、咳嗽、吸入相关支气管痉挛、口干、视力模糊、呕吐、诱发尿潴留、便秘等，患有青光眼、前列腺肥大者慎用。茶碱类药物氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱等①有舒张支气管平滑肌及强心、利尿、舒张肺血管、增加水盐排出、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用，低浓度茶碱有一定的抗炎作用，还有免疫调节的作用，其平喘效应远不如SABA。二羟丙茶碱的心脏兴奋作用较弱，在哮喘伴有明显心动过速时宜选用。②不良反应主要有头痛、恶心、呕吐，与抑制PDE4有关；多尿，与拮抗腺苷A1受体有关；癫痫发作，与拮抗中枢腺苷A1受体有关；其他还有腹部不适、激动，偶见横纹肌溶解导致的急性肾衰竭和死亡。剂量过大或静脉注射太快，可致心悸及严重心律失常，甚至死亡，与心脏PDE3抑制及腺苷A1受体拮抗有关。茶碱类药物治疗窗较窄，易产生中毒症状如震颤、恶心、心律不齐、癫痫发作等，需注意监测血药浓度，尤其是老年和有心血管合并症者，疗效不佳时慎用。过敏性哮喘过敏性哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞等多种炎症细胞参与的慢性气道炎症，由过敏原（变应原）引起和/或触发的一类哮喘，以气道变态性炎症和气管高反应性为特征，是I型超敏反应/速发型超敏反应。其最常见的是由环境致敏原暴露引起的，可引发喘息、呼吸困难、胸闷等典型症状。过敏性哮喘常有家族史和明显的遗传倾向，常与其他过敏性疾病如湿疹、过敏性鼻炎（AR）、特应性皮炎、过敏性结膜炎、食物及药物过敏等相关或共存，其中AR合并哮喘最为常见。过敏性哮喘的治疗药物包括规范化治疗药物、抗炎抗过敏药物、生物靶向药物（奥马珠单抗）。规范化治疗药物包括糖皮质激素（口服或吸入）、短效β2受体激动剂（SABA）、长效β2受体激动剂（LABA）、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、ICS（吸入糖皮质激素）⁃LABA、抗胆碱药物等。抗炎、抗过敏药物如白三烯受体拮抗剂（LTRA）、抗组胺药物、选择性Th2细胞因子抑制剂（如甲磺司特）、肥大细胞膜稳定剂，有稳定细胞膜减少炎性介质释放、拮抗炎性介质及受体等作用，可用于过敏性哮喘者常规治疗效果不佳的辅助治疗，尤其适于伴有AR、过敏性皮肤疾病者。分类药物推荐糖皮质激素雾化吸入：如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松；口服：泼尼松等有显著的抗炎、抗过敏、抗水肿作用，其抗炎作用为非特异性，无直接舒张气道平滑肌的作用。可作用于炎症反应的多个环节，减少血小板活化因子和白三烯等脂类炎性介质的合成，并减少微血管渗漏，抑制黏液分泌，阻止炎性细胞的趋化和激活，增加气道平滑肌β受体表达。可用于过敏性哮喘的治疗。β2受体激动剂SABA：沙丁胺醇、特布他林等；LABA：福莫特罗、沙美特罗等可舒张支气管及抗炎，减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和炎症介质（组胺、白三烯等）的释放，降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动、减轻气道黏膜充血水肿及缓解气道痉挛等，而缓解哮喘症状。可用于过敏性哮喘的治疗。白三烯受体拮抗剂（LTRA）孟鲁司特等半胱氨酰白三烯（CysLTs）是变态反应中重要的炎性介质之一，主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞合成并释放，且有致喘和致炎作用，LTRA可拮抗其作用而缓解气管收缩、气流受限及降低气道高反应性、减轻气道炎症及减轻哮喘症状与恶化、改善肺功能、改善血管通透性、减轻黏液分泌亢进及黏膜充血和组织水肿等。可单独用于轻度哮喘的维持治疗，或辅助治疗用于控制中重度哮喘，尤适于过敏性哮喘合并鼻炎者。抗组胺药物第一代：氯苯那敏、酮替芬等；第二代：西替利嗪、氯雷他定、氮卓斯汀、奥洛他定等；第三代：左西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、枸地氯雷他定等①有抗过敏和较弱的治疗哮喘作用，可作为过敏性哮喘的辅助用药，研究证实其能改善哮喘症状及肺功能，并减少β2受体激动剂的使用，与LTRA有协同作用。②对过敏性鼻炎有明确作用，其尤适于轻度季节性哮喘合并过敏性鼻炎者，对鼻炎症状的缓解有助于哮喘症状的改善。③酮替芬兼有组胺H1受体拮抗和抑制过敏反应介质释放的作用，其起效缓慢，一般需用药2-4周才出现疗效，不用于哮喘的急性发作。选择性Th2细胞因子抑制剂甲磺司特通过抑制IL-4、IL-5的产生和IgE的合成，而减少嗜酸性粒细胞浸润，并减轻气道高反应性，在糖皮质激素依赖的哮喘者中可改善肺功能和临床症状，并协助糖皮质激素减量，适于过敏性哮喘、AR的辅助治疗。肥大细胞稳定剂色甘酸钠、尼多酸钠、曲尼司特、吡嘧斯特等有抗过敏和较弱的治疗哮喘作用，适于过敏性哮喘的辅助治疗，主要用于预防哮喘的急性发作。其可稳定肥大细胞膜而阻止肥大细胞脱颗粒，进而抑制组胺、5-羟色胺、白三烯等多种炎性介质的释放而抗过敏。色甘酸钠需在发病季节前2-3周用药。生物靶向药物奥马珠单抗（抗LgE单抗）可降低游离IgE水平与浓度，减少炎性细胞激活（如肥大细胞的脱颗粒）及多种炎性介质释放，而阻断诱发过敏性哮喘发作的炎症级联反应，并减少延缓气道重构和肺功能的恶化，可用于6 岁及以上血清IgE升高、经ICS/LABA治疗后仍不能有效控制的中至重度持续性过敏性哮喘者。反流性哮喘反流性哮喘属于胃食管反流病（GERD）的食管外表现之一，GERD是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状，其也可致气道等食管邻近的组织损害。反流性哮喘是与反流相关的哮喘，研究认为酸反流可诱发或加重哮喘。反流性哮喘治疗药物有质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂（H2RA）、促动力药物、黏膜保护剂等抗GERD药物，及支气管舒张剂（如β2受体激动剂、M胆碱受体拮抗剂、茶碱类药物等）、抗炎药物（如糖皮质激素）等抗哮喘药物。部分常对哮喘的常规治疗药物如β2受体激动剂和糖皮质激素的反应欠佳，使用PPI可缓解或减轻部分者的哮喘症状。抗胃食管反流病（GERD）药物质子泵抑制剂（PPI）如奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑①PPI抑酸起效迅速，作用持久，是治疗GERD的首选用药，其缓解GERD症状、愈合糜烂性食管炎的疗效优于H2RA，适于症状重、有严重食管炎者。研究表明，存在反流症状和夜间呼吸道症状的哮喘者使用PPI可改善哮喘症状，减少抗哮喘药物的使用，但对肺功能的改善有限。②合并食管裂孔疝的GERD者及重度食管炎（洛杉矶分级LA-C和LA-D级）者，PPI剂量通常需加倍。单剂量PPI无效可改用双倍剂量，一种无效可换用另一种PPI。使用双倍剂量PPI时，应分两次分别在早餐前和晚餐前服用。③PPI短期使用的不良反应有白细胞减少、腹泻、食欲减退、头痛等；长期使用的不良反应有维生素缺乏、矿物质缺乏、骨质疏松、髋部骨折、继发性感染、肠道菌群移位等。钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）如伏诺拉生①新型抑酸剂，其以钾离子竞争性方式可逆性抑制H+-K+-ATP酶活性，进而抑制胃酸分泌，可长时间停留于胃壁细胞部位而抑制胃酸的生成，有效抑制胃肠道上部黏膜损伤的形成，并促进食管炎黏膜愈合及缓解反流症状，且不劣于PPI，可用于GERD的治疗。②不良反应有肝损害、黄疸、药物性皮炎、荨麻疹、超敏反应、多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症、良性胃息肉、可能掩盖胃恶性肿瘤症状等。肾脏疾病、肝脏疾病者慎用。正接受阿扎那韦、利匹韦林治疗者禁用。不建议与吸收依赖于胃内pH的药物同用，因伏诺拉生可致胃内pH升高。H2受体拮抗剂（H2RA）如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁①可抑制胃黏膜壁细胞H2 受体，减少50-70% 24h基础胃酸分泌，其对控制夜间酸分泌更有效，睡前加用H2RA能改善夜间酸突破现象，但抑酸持续时间短，且易快速耐受，适于轻、中症者，长期疗效不佳，食管炎的治愈率和症状缓解率不如PPI。②不良反应常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、便秘等。促动力药物如多潘立酮、甲氧氯普胺、西沙必利、莫沙必利、伊托必利等①可刺激食管蠕动及增强食管收缩幅度、促进胃肠排空，并减少胃内容物食管反流及减少其在食管的暴露时间，减轻十二指肠胃反流对胃黏膜的损害，同时胃肠止痛等。促动力药物不推荐单独用于GERD，多与抑酸剂联用。②不良反应有腹痛、腹泻、口干、心悸、心电图QT间期延长等。多潘立酮可使血催乳素水平升高，引起非哺乳期泌乳等。甲氧氯普胺可致锥体外系反应，尤其是老年者，引起困乏、易激、震颤、面肌痉挛、迟发性运动障碍等帕金森样症状，可引起高泌乳素血症，致乳房胀痛、泌乳及月经不调等。黏膜保护剂如铝碳酸镁、硫糖铝等①可快速中和胃酸、在受损黏膜表面形成保护膜以隔绝有害物质的侵袭，而保护黏膜，促进黏膜愈合。其药效持续时间较短，不能充分治愈食管炎及预防GERD 并发症。铝碳酸镁能快速中和胃酸、保护胃黏膜，并可结合胆酸；硫糖铝可吸附胆酸，增强胃黏膜屏障，减轻或消除胆汁反流所致的胃黏膜损伤。②不良反应有便秘、皮疹、消化不良、恶心等。参考文献：1支气管哮喘防治指南（2020年版）[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(12):1023-10422老年人支气管哮喘诊断与管理中国专家共识[J].中华医学杂志,2020,100(38):2970-29773支气管哮喘防治指南(2016版)[J].中华结核和呼吸杂志,2016,39(9):1-64上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(26):2007-20115支气管哮喘基层诊疗指南(2018年)[J].中华全科医师杂志,2018,17(10):751-7596儿童喘息性疾病合理用药指南[J].中华实用儿科临床杂志,2018,33(19):1460-14677童荣生等.药物比较与临床合理选择-呼吸科疾病分册[M].北京:人民卫生出版社,2014:267-2868朱依谆等.药理学[M].北京:人民卫生出版社,2016:370-3719支气管舒张剂在儿童呼吸道常见疾病中应用的专家共识[J].临床儿科杂志,2015,33(4):373-37510陈新谦等.陈新谦新编药物学[M].北京:人民卫生出版社,2018:516-52311雾化吸入疗法急诊临床应用专家共识（2018）[J].中国急救医学,2018,38(7):565-57312雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2016,96(34):2696-270613成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(2):105-10914雾化吸入疗法合理用药专家共识(2019年版)[J].医药导报,2019,38(2):135-14215钱之玉.药理学[M].北京:中国医药科技出版社,2009:473-47416中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年）[J].中华内科杂志,2019,58(9):636-65517魏美慧等.成年过敏性及非过敏性哮喘的临床特征分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2017,16(3):10-1418陈德坚.过敏性哮喘免疫发病机制及进展[J].海南医学,2007,18(12):16719白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识[J].中华实用儿科临床杂志,2016,31(13):973-97520变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015年，天津）[J].中国耳鼻咽喉头颈外科杂志,2016,51(1):6-1721儿童过敏性疾病诊断及治疗专家共识[J].中华儿科杂志,2019,57(3):164-17122口服H1抗组胺药治疗变应性鼻炎2018广州共识[J].中国眼耳鼻喉科杂志,2018,18(3):149-15623奥马珠单抗在儿童过敏性哮喘临床应用专家共识[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(12):179-18324黎博等.反流性哮喘综合征发病机制[J].国际消化病杂志,2011,31(6):32125 2020年中国胃食管反流病专家共识[J].中华消化杂志,2020,40(10):649-65726胃食管反流病外科诊疗共识（2019版）[J].中华胃食管反流病电子杂志,2019,6(1):3-827胃食管反流病基层诊疗指南（2019年）[J].中华全科医师杂志,2019,18(7):635-64128中国胃食管反流病多学科诊疗共识[J].中国医学前沿杂志,2019,11(9):30-4829老年人功能性消化不良诊治专家共识[J].中华老年医学杂志,2015,34(7):700-70130老年人慢性胃炎中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2018,37(5):485-48831 2014年中国胃食管反流病专家共识意见[J].中华消化杂志,2014,34(10):649-65632中国急性胃黏膜病变急诊专家共识[J].中国急救医学,2015,35(9):769-77333刘登科等.胃食管反流源性哮喘的治疗[J].中国社区医师,2010,13(12):5