穿透式FLASH质子治疗的注意事项(二)：FLASH保护因子、照射模式、避免RBE和LET的不确定性以及剂量验证
在肿瘤的放射治疗中，质子治疗是一种先进而有效的治疗方式，也在不断地得到推广和应用。随着质子治疗的逐渐普及，研究人员发现传统质子治疗存在布拉格峰定位的不确定性、体内剂量分布验证的困难性、靶区外扩的使用及线性能量传递(LET)和相对生物学效应(RBE)的不确定性等问题。
一种特殊的质子治疗模式—穿透式FLASH质子治疗(shoot-through FLASH proton therapy)，开始受到越来越多的关注。在穿透式FLASH中，质子束有足够的能量到达患者的远端出口。由于正常组织在肿瘤近端和远端均有FLASH保护效应，可以制定满足当前计划约束的放疗计划，并避免有关RBE的问题。穿透式FLASH质子治疗可能是一种值得进一步探索的治疗方式。它将消除目前质子治疗中一些不确定性的来源。另外，由于束流穿透患者并照射到远端放置的成像探测器上，这可能会成为一种实用的治疗验证方法。在目前的质子加速器技术下，该种治疗方式可以用于神经、头颈和胸椎等肿瘤。对于腹部和盆腔等肿瘤，还需要更高的质子能量。
日前，来自荷兰马斯特里赫特放射肿瘤科的研究人员针对穿透式FLASH质子治疗的原理及优势进行了分析研究，举例说明了穿透式FLASH对近端及远端正常组织的FLASH保护效应，并探讨了该种治疗模式需要关注的一些重点问题。原文发表于Physics in Medicine & Biology杂志上。上一期为大家带来了《穿透式FLASH质子治疗的注意事项(一)：原理、优势、危及器官保护效应》，本期为大家带来穿透式FLASH质子治疗的FLASH保护因子、照射模式、避免RBE和LET的不确定性以及剂量验证等内容。联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
材料和方法
目前临床上使用的质子治疗计划系统(TPS)并不是研究穿透式FLASH照射的最佳设备。研究人员使用RayStation计划系统来估计有效剂量分布，加速器采用临床扫描束S250i Hyperscan同步回旋加速器(Mevion医疗系统)，质子束能量均选用173~222 Mev，该治疗系统还配备了一个自适应动态束流准直器。在这里，研究人员假设正常组织的FLASH保护因子为2。
采用这种方法，使得临床靶区(CTV)以外的所有正常组织获得的剂量因FLASH保护因子降低了。除肿瘤靶区和幕上脑(supratentorial brain)外，还计算了海马、脑干和视交叉等危及器官(OAR)的剂量体积直方图(DVH)。假设整个患者的RBE为1.1，但这与本实验实际是无关的。后续版本的RayStation计划系统可能会采用更简单的方法来递送穿透式FLASH剂量分布。
图2 左图：传统临床质子治疗的四野布局，束流终止在靶区内；右图：穿透式FLASH四野质子计划，四个虚拟的靶盒被定位在患者头部的外面，质子束流对准头部对侧远端的水靶盒。
结果
图3展示了临床使用的常规四野质子照射与虚构的四野穿透式FLASH质子照射的比较。这里要说明的是，放置在患者体外的虚拟靶盒需要手动定位和优化，以产生合理的计划。对于穿透式FLASH计划，可以看到靶区在满足V95%规定约束剂量的同时，靶区DVH显示出潜在的过量照射部分。对于危及器官，考虑FLASH保护因子后，可以通过TPS算法进一步优化剂量分布。然而，在大多数情况下，约束条件已经满足或几乎满足。就视交叉而言，穿透式FLASH对应曲线的“跳跃”是由于该器官与CTV部分重叠造成的。仅在CTV外的交叉体积部分应用了FLASH保护因子。这是一种保守的方法：如果将保护因子应用于整个视交叉，则DVH会向左移动相当多。此外，平行对穿束流可能不是这种治疗方式的最佳选择。将射野分散到四个或更多不同的方向将会降低危及器官的剂量。研究人员表示，这与这个初步的治疗计划案例并没有太大的关系，这里只是用来演示一个原理。
图3 上图：选定CT平面的质子剂量分布。(a)临床四野计划，(b)虚构的没有FLASH保护效应的四野穿透式FLASH计划(CTV=浅蓝色线)，(c) CTV外考虑FLASH保护效应(因子为2)的四野穿透式FLASH计划：CTV(浅蓝色)、海马(红色)、脑干(绿色)和视交叉(紫色)。下图：各种质子计划的剂量体积直方图。正常组织的FLASH保护也适用于CTV和计划靶区(PTV)之间的外扩区域，这里假设该区域大部分是正常组织。
图3中的剂量体积直方图显示了(脑-GTV)区域的剂量，即“积分剂量(integral dose)”。在这个例子中，可以看出穿透式FLASH本身增加了积分剂量，但考虑FLASH保护性因子后几乎减少了临床计划的有效剂量水平(非FLASH，非穿透式)。
讨论
在该项实验中，研究人员假设FLASH保护因子为2，这接近到目前为止大多数研究中报道的最大因子。这一因子的值可能取决于许多变量，如组织类型和状况、束脉冲结构、详细剂量和剂量率模式和分次方案。事实上，后者可能会显著降低保护效果。另一方面，保护因子可能受物理或生物因素的调节。在各种条件下，关于这种保护作用大小的细节目前在很大程度上是未知的；只有详细的放射生物学和放射化学研究才能阐明这一点，在考虑大规模人体试验之前，这将是至关重要的。
另外，研究人员还提出了一些穿透式质子FLASH照射的一些注意事项：
目前加速器技术的能力已经可以为位于头部、颈部和胸部的肿瘤提供此类治疗。对于腹部，需要比目前标准的230~250 MeV更高的质子能量来穿射患者，约达到300~350 MeV。因此不需要新的加速器技术，而只需要能量升级，目前已经有一些系统能够提供这种能量范围。高质子能量也有助于获得合理均匀的目标剂量。
传统的FLASH照射，由于其布拉格峰处在靶区内，需要高度精确的束流验证，而这在穿透式FLASH中便不是什么问题了，因为不会有明显的远端剂量梯度，而这些剂量梯度如果发生错位会造成严重的影响。关于在布拉格峰及以外增加的质子LET和RBE的问题，以及它们的高不确定性，在穿透式FLASH中也变得无关紧要。
笔形束扫描系统对于FLASH照射来说必须要非常快的速度，而对于穿透式FLASH照射可能不需要；另外，被动散射系统与动态束流准直系统相结合可产生横向适形射野。这个系统不需要特别快，因为每个射野角度可以使用固定的准直孔径，这也将是一种技术上的简化。
基于激光的质子加速器可能会为FLASH提供真正的优势，因为它们可以提供超高剂量率，但可能仍需要进行重大的开发，以达到穿透式FLASH所需的能量。
在穿透式FLASH模式下，质子FLASH是否仍然比光子FLASH有优势？研究人员表示：首先，由于巨大的打靶产生的热量，用目前的加速器技术产生FLASH光子束在技术上相对困难。其次，这个问题只有在将各自FLASH效应的大小量化后才能回答。光子和质子之间也可能存在不同的免疫调节效应，这可能要通过进行体内和体外实验来阐明。在所有深度潜在的更锐利的质子束半影和较少的初级粒子散射可能会提供优越的剂量分布，并可能有利于入射剂量的测定。
结论
研究人员表示为了更好地利用FLASH正常组织保护作用，可能需要考虑不同的治疗策略。对于质子治疗，研究人员讨论了这种策略的考虑因素，以穿透式FLASH照射的形式，它放弃了布拉格峰定位在靶区内的原则。如果FLASH效应在大多数正常组织中有足够的保护作用，这可能会导致新的临床实践。许多阻碍当前质子治疗实践的不确定性也因此可能会减轻，并可能会有额外的好处。(质子中国 编辑报道)
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