陆嘉德教授：中枢神经系统肿瘤的质子重离子治疗
10月14日，在中华医学会第十六次全国放射肿瘤治疗学学术会议(CSTRO)神经系统和儿童肿瘤专场上，上海市质子重离子医院常务副院长陆嘉德教授做了题为《质子重离子治疗CNS肿瘤》的专题演讲，总结了国际胶质瘤质子重离子治疗的临床成果，并分享了上海市质子重离子医院在中枢神经系统(CNS)肿瘤治疗方面的临床经验。质子中国将演讲内容整理后分享给大家。
陆嘉德教授表示，尽管X线(光子)调强放疗能够将照射剂量聚焦于肿瘤靶区，但大体积的正常组织仍会受到低剂量照射，并且光子是属于低线性能量传递(LET)射线。质子重离子射线具有更高LET，且DNA损伤机制不同。X线的DNA链损伤大多为单链损伤，质子相较于光子放疗同样具有更高的DNA链损伤，而碳离子射线产生的DNA链损伤，70%为双链断裂。因此，相比于低LET射线，碳离子治疗理论上具有更优的疗效。
胶质瘤是最常见的原发于颅内的肿瘤，根据WHO分级，胶质瘤分为低级别胶质瘤(G2)和高级别胶质瘤(G3、G4)。胶质瘤的主要治疗方法是手术治疗，G2~4胶质瘤患者需接受术后辅助放疗，部分低危G2胶质瘤患者可不放疗。目前，G2胶质瘤患者的5年总生存率(OS)为45~75%，G3胶质瘤患者为45%，而G4胶质瘤患者的5年总生存率仅约为10%。
国际胶质瘤质子重离子治疗临床成果
麻省总医院针对20例于2007年10月至2010年5月间接受质子治疗的低级别胶质瘤患者的前瞻性研究结果，照射剂量为54 GyE/30 F，中位随访时间为5.1年。患者3年及5年的无进展生存率(PFS)分别为85%和40%，3年及5年的总生存率分别为95%和84%；结果与手术及光子放疗的长期随访结果相似。但接受质子治疗患者的急性和迟发毒性反应发生率均较低，最常见的毒性反应为疲劳，无3级及以上毒性反应，大多仅为1~2级，显著优于光子放疗。
日本国立放射线医学综合研究所(NIRS)分析了14例于1994年10月至2002年2月期间接受碳离子治疗的弥漫性星形细胞瘤患者的治疗效果。患者分为低剂量组和高剂量组，在6周内完成共24个分次的照射。低剂量组：2例患者的照射剂量为46.2 GyE，7例为50.4 GyE (2.1 GyE/F)；高剂量组：5例患者的照射剂量为55.2GyE (2.3 GyE/F)。研究显示，高剂量组患者的中位无进展生存期及总生存期均显著优于低剂量组：两组的中位无进展生存期分别为91个月及18个月；低剂量组的中位总生存期为28个月，高剂量组的中位总生存期在统计时尚未达到。
陆嘉德教授指出，尽管高剂量碳离子治疗低级别胶质瘤具有理想的无进展生存期，但毒性反应较高，重度脑损伤比例可高达40%。因此，不推荐生存期长的低级别胶质瘤患者接受单纯的碳离子治疗。
高级别胶质瘤的放射敏感性较差，手术是首要的治疗方法并需要尽可能切除肿瘤。目前，高级别胶质瘤术后放疗的标准剂量为60 Gy/30 F。尽管放疗联合同步及辅助替莫唑胺(TMZ)使总生存期提高了2.5个月，达到14.6个月(杜克大学研究结果)，并且5年总生存率由2%提高至接近10%，但高级别胶质瘤患者的总生存率仍然较低。尽管既往研究将照射剂量提高至80 Gy，仍未进一步改善患者预后，并且90%的复发病例位于高剂量区。
麻省总医院开展的一项单臂II期临床研究纳入了23例胶质母细胞瘤(GBM)患者，术后残余肿瘤体积为0~42 ml。研究人员联合采用常规光子放疗和质子治疗，总照射剂量高于90 GyE，1日照射2次。结果显示，在无TMZ化疗的情况下，患者的中位总生存期达到20个月，1年总生存率为78%，显著高于通常的50%；高剂量区(90 GyE)内几乎无肿瘤复发，复发常位于邻近高剂量区的60~70 GyE区域；脑坏死是长期生存的相关因素。研究表明，剂量递增可能改善高级别胶质瘤患者的疗效，但单用光子射线很难实现剂量递增，质子治疗有可能提高控制率。
NIRS开展的一项I期剂量递增研究纳入了48例于1994年10月至2002年2月期间接受治疗的高级别胶质瘤患者，其中间变性星形细胞瘤(AA)患者16例，胶质母细胞瘤患者32例。光子放疗的剂量为50 GyE/25 F/5周，碳离子治疗的剂量为16.8~24.8 GyE/8 F/2周，联合嘧啶亚硝脲(ACNU)化疗。结果显示，高剂量碳离子治疗组患者的中位总生存期达到26个月，表明光子联合碳离子高剂量放疗具有较好的总生存期。
德国海德堡离子治疗中心(HIT)回顾性研究了光子(50 Gy)联合碳离子加量照射(ACNU)与光子+/-TMZ治疗患者的疗效。结果显示，光子(50 Gy)联合碳离子加量照射组的中位总生存期与光子联合TMZ组相似，分别为18个月和14个月，均高于单纯光子放疗组(9个月)。但目前尚无关于碳离子联合TMZ治疗高级别胶质瘤的报道，上海市质子重离子医院目前正在开展相关临床研究。
上海市质子重离子医院CNS肿瘤治疗临床经验
上海市质子重离子医院自2015年5月至2019年3月期间，共收治胶质瘤患者71例，所有患者均接受前瞻性的治疗方式，即按照预设的治疗方案接受治疗。更多关于上海市质子重离子医院的病例收治情况请见质子中国往期报道《上海市质子重离子医院开业4周年喜晒”成绩单”，临床试验患者”回家”庆生义诊现场采访纪实》、《上海市质子重离子医院4周年论坛在沪举行，全面分享“上海经验”》。
医院近期总结了前50例于2015年6月至2018年10月间接受治疗的高级别胶质瘤患者，患者接受同步及辅助TMZ化疗，24例患者的质子照射剂量为60 GyE/30 F，26例患者接受质子碳离子联合治疗。12例患者入组I期剂量递增研究，质子照射剂量为60 GyE/30 F，碳离子递增照射剂量为9~12 GyE/3 F。
患者的中位随访时间为14.3个月(4.8~39.6个月)。12个月总生存率及无进展生存率分别为88%及74%；18个月总生存率及无进展生存率分别为73%及60%。58%的患者出现1级急性毒性反应(脱发/皮肤反应)，无2级毒性反应；11例患者出现迟发毒性反应，其中1级放射性脑损伤6例，2级放射性脑损伤5例。
研究中34例胶质母细胞瘤患者的数据与国际标准治疗结果进行比较显示，与Stupp研究相比，患者的18个月总生存率及无进展生存率分别为61%和42.7%，均明显高于Stupp研究结果。
医院正在开展一项针对胶质母细胞瘤碳离子推量治疗的前瞻性III期研究，患者将随机分为单纯质子放射组(60 GyE/30 F)与质子(60 GyE/30 F)+碳离子推量放射组。研究计划纳入单纯质子放射组患者121例、质子+碳离子推量放射组患者122例，主要终点为中位总生存期。
医院回顾性分析了91例于2014年6月至2018年7月间接受治疗的脊索瘤/软骨肉瘤患者的临床疗效。碳离子治疗组的照射剂量为66~69 GyE/22~23 F；质子碳离子治疗组的质子照射剂量为50 GyE/25 F，碳离子照射剂量为15~21 GyE/5~10 F。2年总生存率为87.2%，局部无进展生存率(LPFS)为86.2%。
目前，医院正在开展针对残留及术后全切颅底脊索瘤/软骨肉瘤患者的前瞻性II期随机临床研究，患者将随机接受质子治疗或碳离子治疗，主要研究终点为5年或10年局部无进展生存率。
目前，医院正在开展针对WHO II/III级颅底脑膜瘤患者的前瞻性II期随机临床研究，患者将随机接受质子治疗或碳离子治疗，主要研究终点为5年局部无进展生存率，预计招募52例患者，其中每组26例患者。
总结
陆嘉德教授最后总结说，质子重离子治疗胶质瘤具有明确的物理学优势；胶质瘤质子治疗获得了较好的临床疗效，毒性反应低；胶质瘤碳离子治疗的临床病例仍不多，应慎重采用单纯碳离子治疗；上海市质子重离子医院采用质子+/-碳离子治疗高级别胶质瘤获得了较好的初步疗效；但质子重离子治疗胶质瘤的最佳方式还需进一步探索。（质子中国 现场报道）