麻省总医院：物理与生物相结合的质子治疗
英国当地时间6月13日，在第58届PTCOG年会全体会议上，美国麻省总医院多维蒙特卡罗模型实验室负责人Jan Schuemann教授做了题为《物理与生物相结合的质子治疗》的演讲，通过介绍TOPAS蒙特卡罗代码、线性能量传递(LET)概念的应用以及不同的生物学模型阐述了质子治疗中物理与生物相结合的概念。质子中国将演讲内容整理后分享给大家。
由粒子物理相互作用至产生生物学效应的时间轴
Schuemann教授表示，临床中评估质子治疗的疗效更多关注的是生物学效应。宏观上讲，我们会关注质子的相对生物学效应(RBE)、肿瘤控制率(TCP)/正常组织并发症概率(NTCP)以及其他能够观测的疗效指标。微观上讲，生物学效应包括DNA损伤、集落形成以及基因克隆检测等。从时间轴上看，由最初的粒子相互作用到生物学终点需要经过物理、物理化学、化学以及生物阶段，产生物理学效应(粒子间相互作用的径迹结构、直接DNA损伤)只需要10-15 s量级的时间，而产生生物学效应(DNA损伤累积、修复过程、微环境改变、毒性反应、肿瘤控制、远隔效应、第二肿瘤发生)则需要经过108 s量级的时间。
2012年，美国SLAC国家加速器实验室、加州大学旧金山分校综合肿瘤中心以及麻省总医院共同研发了TOPAS (TOol for PArticle Simulation)代码，旨在使质子治疗蒙特卡罗模拟的操作过程更加便捷。研究团队将TOPAS代码与其他模拟方法进行对比，被动散射质子治疗QA流程指标以及剂量计算对比结果显示，TOPAS代码能够用于质子治疗的QA流程及治疗计划系统。
Schuemann教授团队通过对比解析算法与蒙特卡罗算法(TOPAS)进行了进一步探究，并分别应用两种算法计算了508个照射野的剂量分布，部位涵盖肝脏、前列腺、乳腺、脊髓、全脑、肺部以及头颈部。结果提示，照射边界应根据器官异质性而定；针对当前常用的3.5% + 1 mm照射边界，对于同质性器官，可在不应用蒙特卡罗算法的情况下缩小照射边界；对于异质性器官，则可能需要扩大照射边界，并且作者建议将蒙特卡罗算法应用于日常的治疗计划验证过程中。
剂量——体积直方图(DVH)分析方面，研究人员分别应用解析算法和TOPAS蒙特卡罗算法计算了头颈部、肺部、乳腺、前列腺以及肝脏的平均剂量、V90、D95、D50×D02以及肿瘤控制概率(TCP)。DVH结果显示，两种算法在头颈部及肺部的剂量相关误差最大；在乳腺的V90误差最大；但两种算法的误差在各个部位中均未超过5%。
质子治疗中的相对生物学效应(RBE)受多种因素影响，如照射剂量、分次以及组织的放射敏感性等，但临床中普遍将质子的RBE定义为1.1。既往研究表明，RBE曲线与线性能量传递(LET)能够较好重合，并且LET是一个物理参数且能够计算。剂量学研究显示，尽管应用不同算法的两种治疗计划能够得到一致的剂量分布，但与LET分布曲线相差较大。
麻省总医院和PSI研究所的研究表明，LET的概念可用于治疗计划的生物学优化。研究人员应用蒙特卡罗算法计算了LET分布，并为每例患者分别制定被动散射、3D质子调强治疗(3D-IMPT)以及远端边界追踪IMPT (DET-IMPT)计划。结果显示，在3D-IMPT治疗计划中，小幅调整LET分布可在增加靶区照射剂量的同时尽量减少对正常组织的照射。
麻省总医院于2016年发表于红皮杂志上的研究显示，与原始治疗计划相比，应用LET优化的颅内肿瘤(高级别脑膜瘤、颅底脊索瘤及室管膜瘤) IMPT治疗计划可减小脑干及视神经的照射剂量。结果表明，基于LET的IMPT治疗计划优化可将基于物理剂量的治疗计划与基于RBE的治疗计划相连接，通过消除由质子束射程末端RBE升高引起的潜在风险，使得IMPT治疗计划更加安全。Schuemann教授同时指出，在应用LET避免某些危及器官照射的同时，还要注意LET分布对其他组织器官的影响。
麻省总医院的一项研究对119例具有相似LET分布的髓母细胞瘤患者的脑组织坏死情况进行了分析。MRI结果显示，只有4例患者出现了相应症状，1例与LET值相关。以上结果提示，危及器官可能具有与肿瘤靶区不同的RBE，并且LET并非是导致毒性反应的唯一因素。进一步的研究显示，肺组织密度改变时的质子RBE值远远超过1.1 (约为3.5)，并可导致无症状的病理改变。
从细胞水平上讲，对于肿瘤细胞，RBE与细胞杀伤效应相关；对于正常组织细胞，RBE除与胞杀伤效应相关外，还与毒性反应相关，如DNA损伤与突变、信号转导、基因/细胞因子激活以及血管损伤等。Schuemann教授表示，RBE值取决于细胞集落形成以及微核形成等生物学过程，因此，想要真正了解RBE还需要从细胞水平出发。
生物学家、化学家及物理学家眼中的细胞结构
为了更好地联合物理与生物概念，研究人员研发了不同组织细胞的几何模型(由整体细胞至核苷酸水平)，如成纤维细胞及骨基质细胞模型等。模型可应用于放射生物学研究中模拟细胞的放射生物学效应，并根据需要设定不同的精确等级，如可将碱基对/组氨酸模型添加至细胞核的放射生物学研究中。
麻省总医院应用TOPAS-nBio程序建立了小鼠神经元几何模型，以评估射线对小鼠认知功能影响的生物学机制。模型可模拟小鼠海马锥形神经元的胞体、轴突和树突以及基底节神经元的胞体及树突等结构，并可模拟包括神经元和胶质细胞在内的神经网络。研究人员还建立了树突棘和亚树突棘水平的模型，模拟射线对细胞膜或离子通道等的影响。
目前主要有MEDRAS以及DaMaRiS两种机制模型。MEDRAS模型由昆士兰大学研发，是研究DNA修复及细胞存活机制的模型，通过11个细胞反应参数以及1个放射质量参数预测射线对细胞的生物学作用。DaMaRiS模型由曼彻斯特大学研发，侧重于模拟照射后的DNA修复过程，包括蛋白质招募、非同源末端连接以及同源重组等，并可预测碱基错配及染色体异常等。
Schuemann教授同时指出，不同模型对于DNA损伤的模拟总体上较为一致，表明微观模型能够用于预测放射生物学效应，但我们仍需要更多的数据来建立更准确的模型。（质子中国 现场报道）
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