微卫星稳定转移性肠癌迎来创新性疗法！II期临床研究发现，化疗 抗EGFR 抗PD-L1治疗mCRC具...

靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂已经在很多肿瘤中使用，包括转移性结直肠癌（mCRC），但是通常仅限于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）的患者[1-3]，而对于大多数mCRC患者和微卫星稳定（MSS）肿瘤，无论是单独使用还是联用，免疫检查点抑制剂的有效性都还没有得到证实。

德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心的研究人员认为，具有免疫调节效果的化疗（奥沙利铂和氟尿嘧啶）、诱导免疫原性细胞死亡的靶向治疗（抗EGFR抗体），以及免疫检查点抑制剂可能具有协同作用。

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因此，他们开展了一项单臂多中心2期临床试验，纳入了RAS/BRAF野生型MSS mCRC患者，接受mFOLFOX6化疗（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、西妥昔单抗和avelumab（PD-L1抑制剂）联合治疗。

结果显示，在化疗+靶向治疗的标准治疗方案中加入avelumab能达到81%的总缓解率，疾病控制率为89%，中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，表达FcγR3a V等位基因的患者有PFS延长的趋势。研究结果发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上[4]。

研究人员在2017年6月-2018年7月间招募了43名患者，其中39人符合条件，中位年龄为62岁（29-82岁），30人（77%）存在肝转移，中位随访时间为21.2个月。

患者的中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，12个月时的PFS率为40%。在37名经过RECIST（实体瘤疗效评价标准）评估的患者中，总缓解率为81%，其中4人完全缓解（11%），疾病控制率为89%。有30名患者在治疗后前8周肿瘤缩小至少20%，总生存率稳定在77%。

患者随访期间的肿瘤大小变化

在这个试验中，研究人员没有观察到PD-L1肿瘤比例评分（TPS）与PFS有关联，而高肿瘤浸润T细胞水平显示出PFS升高的趋势。36名患者经肿瘤组织和液体活检筛查到至少一个基因突变，绝大多数患者在治疗后4周内转为阴性或循环肿瘤DNA水平降低至1%以下。

尽管总缓解率高达81%，但相比历史试验数据，增加了免疫检查点抑制剂后，患者并没有额外的中位PFS获益。因此，研究人员尝试筛选了能够有额外获益的患者亚组。

他们发现，在表达FcγR3a V等位基因的患者中有PFS延长的趋势，这个等位基因能够促进高亲和力受体相互作用，增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），后者是西妥昔单抗的作用机制。

同时，在表达FcγR3a V等位基因的患者中，研究人员发现了3名存在PD-L1突变，导致avelumab结合和ADCC受损的患者。在他们的肿瘤中发现了2种PD-L1突变，其中一个是氨基酸位点88的错义突变（PD-L1 L88S），导致了肿瘤PD-L1的全面丧失，但并没有影响免疫细胞，表明这是药物选择压力下出现的耐药性突变。不过，另一方面，突变使得T细胞介导的肿瘤细胞杀伤能力得到了增强。

PD-L1 L88S（绿）突变频率的变化

和我们的认知相反，这3名患者的PFS为18.1个月，高于总体患者的平均水平，其中2人的突变分别在出现临床耐药性前的10个月和18个月时就已经存在了，这从侧面反映了avelumab在长期治疗过程中的活性。

研究人员认为，PD-L1突变出现到真正出现耐药性的缓慢进程可能是由于其他抗肿瘤机制抵消了这种不利影响，例如T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，或者是方案中的其他药物抑制了突变的不利影响。在停用avelumab之后，两种突变在患者中消失，表明它们基于药物选择压力而出现，降低了总体生物适应度，进入了进化死角。

基于这些发现，研究人员表示，在化疗+靶向治疗的标准治疗方案中加入抗PD-L1的avelumab是安全可行的，特定亚组患者，例如表达FcγR3a V等位基因的患者中，可能具有额外的生存期获益。

未来，应该在这类患者中继续开展随机试验，而且鉴于患者会在用药期间出现耐药性突变，停药后消失的特点，还可以引入液体活检指导的“药物假期”概念，评估此类疗法是否能够改善患者的预后。

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参考文献：

[1] Overman M J, McDermott R, Leach J L, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study[J]. The lancet oncology, 2017, 18(9): 1182-1191.

[2] Overman M J, Lonardi S, Wong K Y M, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer[J]. 2018.

[3] André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2207-2218.

[4]  Stein A, Simnica D, Schultheiß C, et al. PD-L1 targeting and subclonal immune escape mediated by PD-L1 mutations in metastatic colorectal cancer[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2021, 9(7): e002844.