可治性罕见病— GATA1相关性全血细胞减少症
一、疾病概述
GATA1相关性全血细胞减少症(GATAl-related cytopenia，GRC)是一种X连锁的隐性遗传病，其特征是男性患儿出现中度到重度伴或不伴有中性粒细胞减少和（或）血小板降低的遗传性贫血。目前尚无该病发病率的统计，主要的病因为GATA1基因突变所致[1]。
二、临床特征
男性患儿出现中度到重度伴或不伴有中性粒细胞减少和（或）血小板降低的遗传性贫血，可以有血小板功能障碍，轻度β地中海贫血，中性粒细胞减少，先天性卟啉症等。严重的出血和输血依赖可伴随终身，且随着年龄增长有自发减少的趋势，女性携带者可能有上述轻度到中度的临床症状[2]。
三、诊断
该病的诊断主要依靠既往阳性家族史、临床表现、相关的实验室检查．GATA1基因测序为确诊本病的主要依据。由于此病为X连锁隐性遗传病，男孩发病，女孩为携带者，绝大多数患病男孩遗传自母方，少数为体细胞变异，既往生育具有相同表型的男性患儿，出生后早期出现诸如严重贫血、输血依赖、出血等临床表现，实验室检查发现存在巨大血小板减少症（血小板体积增大，数量减少），红
细胞和血红蛋白降低，红细胞大小不～等，粒细胞减少或者缺乏。骨髓检查发现增生活跃或者低下，巨核细胞数目增多或者减少，可有小巨核细胞出现，红细胞生成障碍和增生减低，粒系增生减低等。血小板聚集功能检测存在异常、中度溶血性贫血、网织红细胞增多、乳酸脱氢酶升高、结合珠蛋白下降等有助于诊断[3、4]。GATA1基因测序发现存在致病性突变（半合子）是确诊本病的关键，不同突变类型其临床表现和实验室检查存在一定程度差异，当前已经发现的GATA1基因常见突变类型见表1。
四、鉴别诊断
由于本病生后即可出现，需与先天性／获得性骨髓衰竭性疾病、血小板、凝血因子和（或）血管因素造成的出血性疾病等进行鉴别。主要需要与下述疾病进行鉴别诊断[4]：
1、GATA1外显子2突变所致的伴有两系造血异常的唐氏综合征[Two hematopoietic disorders in chileren with Down syndrome associated with acquired(somatic)pathogenic variants in exon 2 of GATA1
该病仅见于唐氏综合征患儿，可发在一过性骨髓增殖紊乱，易于罹患急性巨核细胞白血病。该病受累基因也是GATA1，但其突变位点明确，表现为GATA1基因2号外显子获得性变异。该变异导致GATA1基因转录发生异常，其起始密码子位于GATA1蛋白编码区的第83位，造成了GATA1短型转录本产生(GATA-ls)，缺乏了氨基酸激活结构域。除上述突变类型外，一些拼接位点的突变也会导致
GATA-Is的产生。由于该病仅见于唐氏综合征患儿，临床上不难鉴别。
2、纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia.DBA）
该病以单纯红系造血低下，骨髓红系增生减低为表现，部分对激素治疗敏感，相关的受累基因为部分核糖体蛋白的体细胞突变等为特征，DBA疾病早期一般不伴有粒系和巨核系异常。结合相关基因检查易与GATA1相关性全血细胞减少症进行鉴别。
3、灰色血小板综合征（gray platelet syndrome, GPS）
患儿出现巨核细胞和血小板异常导致的出血等症状，需要与GPS等巨大血小板减少症进行鉴别，详见表2。
五、治疗
本病的治疗包括成分输血和血小板输注支持，骨髓造血干细胞移植是治愈本病的最重要方法[5]。
六、典型病例
患儿，男，14岁，出生后即表现为全血细胞计数减少，未发现有肢体畸形等。该患儿多次骨髓穿刺裣查均提示全血细胞计数减少，曾按照再生障碍性贫血，给予环孢素等治疗，造血功能始终没有好转。曾考虑范可尼贫血、先天性角化不良、舒曼综合征等疾病，直至在上海儿童医学中心进行基因检查发现为GATA1基因变异。该患儿GATA1基因表现为碱基的缺失造成蛋白编码发生移码，其母亲为杂合子，相关的基因检测见图1。GATA1野生型序列为GGCCTACAGACACTCCCCAGGTAACTCCATTGAGTGGCTG，该患儿GATA1基因变异为：GATAl: NM_002049: exon2: c.220deIG: p.V74fs．造成GATA1蛋白纯合移码，为半合子。
患儿母亲GATA1基因表现为杂合性缺失，经序列分解发现，患儿母亲GATAl: NM_002049:exon2; c.220deIG:p.V74fs，杂合性移码缺失G，见图2。
野生序列：GGCCTACAGACACTCCCCAGGTAACTCCATTGAGTGGCTG
序列1: GGCCTACAGACACTCCCCAGGTAACTCCATTGAGTGGCTG
序列2: GGCCTACAGACACTCCCCAGTAACTCCATTGAGTGGCTG