可治性罕见病—多巴反应性肌张力障碍

一、疾病概述

多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia，DRD)是一组少见的兼具临床表现和遗传学上异质性的运动障碍性疾病。发病率为0.5～1/100万。DRD是属于可以治疗的疾病。多于儿童期和青少年期发病。本病首次报道于1969年（Coleman等）。文献上所用的名称有多种，1976年，日本学者Scgawa首次系统描述该病，将其定义为有别于其他运动障碍性疾病的独立性疾病，并命名为伴有明显日间波动的遗传性进展性肌张力障碍(hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation，HPD)，又名Segawa综合征^[1]。1988年，美国学者Nygaard系统总结了一组患者的发病特点并正式命名该病为DRD0^[2]。按照遗传方式的不同，可分为：①常染色体显性遗传(autosomal dominant，AD)，呈性别相关不全外显，其致病基因为定位于14q22.1- q22.2上的GCHl基因，该基因编码GTP环化水解酶I(GTP cyclohydrolasel，GTPCHI)。GCHl基因有较高的自发突变率。目前为止已发现GCH1基因编码区的100多种突变，包括错义突变、无义突变、剪切点突变、缺失和插入突变等。为最常见的DRD类型。②常染色体隐性遗传：其致病基因为编码酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的TH基因。另外，2001年Bomafe L等发现墨蝶呤还原酶基因(sepiapterin reductase gene，SPR)的突变亦可引起常染色体隐性遗传性多巴反应性的肌张力障碍。生化改变主要是脑脊液中高香草酸减少和四氢生物蝶呤减少，说明黑质一纹状体的多巴胺系统有异常，及多巴胺的传递功能异常。在无症状携带者的脑脊液中高香草酸和生物蝶呤也减少。提示病儿和携带者都有黑质一纹状体重的多巴胺减少。多巴是由酪氨酸合成的，此过程的限速酶是酪氨酸羟化酶；而四氢生物蝶呤是酪氨酸羟化酶的辅酶，其减少则酪氨酸的羟化作用下降，生成多巴减少，从而引起突触传递异常和运动障碍。有学者检测DRD患者脑脊液中高香草酸及生物蝶呤新蝶呤含量，发现两者水平均低于正常，正电子发射断层扫描( PET)检查发现纹状体埔F～dopa摄取量正常，提示该病乡巴脱羧酶及多巴胺受体是正常的，故持续给予少量外源性多巴制剂可弥补多巴胺不足，缓解症状。病理研究证实黑质一纹状体的神经细胞数目正常，黑质中酪氨酸羟化 酶的蛋白质含量及其免疫反应正常；纹状体未见包涵体或胶质细胞增生，未见变性反应。与帕金森病有本质区别^[3-5]。

二、临床特征

临床表现因发病年龄不同而不同，同时也表现出年龄相关性变异。起病年龄平均为6岁，最小为新16岁以上，甚至成人。一般来说，起病越早，症状越重，晚发病者症状越轻。典型临床表现为：在6岁左右以一侧下肢马蹄内翻足起病。10岁左右时，一侧上肢出现姿势性震颤，在之后的10~15年，姿势性震颤扩展至所有肢体，伴随肌张力障碍性伴随肌张力障碍性肌强直的加重。随着肌张力障碍的进展，运动迟缓见于所有的患者，部分患者还会表现出表情减少、构音障碍，但是冻结步态和运动不能少见。疾病的进展速度随着年龄增长而逐渐变慢，在30～40岁时达到一个平台期。病情为慢性进行性，症状有显著日夜差睡眠后症状好转，清晨时症状轻微甚至消失，可以行走，到下午症状渐加重。临床症状的个体差异极大。

三、诊断

脑脊液中高香草酸(HVA)以及四氢生物蝶呤减低，提示中枢多巴胺代谢紊乱。睡眠多导图显示睡眠相有异常，快速眼动相( REM)睡眠和Ⅰ期睡眠时间缩短，躯体运动增加，各期睡眠的生理运动减少。描脑CT、MRI扫描均未见异常。脑脊液常规检查正常。应用突触前多巴胺能标志物行PET及放射性核素扫描(SPECT)检查也均正常。

四、鉴别诊断

1．肝豆状核变性

是一种常染色体隐性遗传型疾病，因P型ATP7B基因异常，导致铜在体内贮积。临床上以肝硬化、眼角膜K-F环和锥体外系三大表现为特征，血清铜蓝蛋白降低，血清铜氧化酶活性明显降低为其主要鉴别点。

2．脑性瘫痪

是指各种原因造成的发育期胎儿或婴儿非进行性脑损伤，多有围生期脑损伤、缺氧性脑病、早产、脑发育畸形、感染等，常伴有智力低下、惊厥、言语障碍等，症状无波动性可鉴别。

3．遗传型痉挛性截瘫

多有家族史，双下肢常对称发病，以椎体束损害为主要特点；症状呈持续性，无日间波动现象，MRI扫描可提示脊髓萎缩。

4．少年型帕金森病

两者临床表现与治疗相似，临床上以静止型震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征，病理上主要是黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量变性丢失和在残留的神经元胞质内出现嗜酸性包涵体。在多巴胺制剂治疗过程中对药物需求不断增加，且容易出现左旋多巴诱发的运动障碍并非症，可行基因分析及核素检查早期确诊。

五、治疗

若早期治疗则预后良好，小剂量多巴制剂疗效显著。幸而不论延误多久，一旦开始多巴治疗都可得到良好效果。小剂量开始，学龄儿童可从12. 5～25 mg/d，分2～3次口服，服药后症状很快好转，一般可在1天内或数日内开始生效，然后在数周内维持好转。一般需长久服用。

六、典型病例

患儿，女，11岁，来自浙江省温蛉市。因“波动性肌张力异常7年，加重1年。”来就诊。7年前出现双足内翻，走路费力，以足尖走路，白昼轻，夜间重，无精神、行为异常无视听及语言障碍。2年前曾行“跟腱延长术”后症状缓解约半年，再次出现走路费力，足尖走路，不能端坐，仍以白昼轻，夜间重为特点，每日下午14：00～15：00开始出现发作性动作，表现为双上肢强直，双下肢屈曲，反复起坐，后翻等动作，发作频率逐渐增加至夜间21：00左右疲惫、乏力，入睡后好转，发作时意识清楚，可正常交流。GIP1，足月顺产，产时无窒息，出生体重3 420 9。3个月抬头、6个月会坐，1岁半会走路，生长发育同同龄人。否认家族史。查体：脉搏：84次／分，呼吸：22次／分，血压：115/80 mmHg，身高：143 cm，体重：29.3 kg。神清，消瘦，检查合作，对答如流。智力正常。心律齐，心音有力。肝脾无肿大，可见眼球震颤，四肢肌力5级，四肢肌张力稍增高，跟腱反射亢进。实验室检查：头颅MRI扫描未见异常。腰椎+骨盆MRI扫描示：L5 -s1椎间盘突出并变性，L5椎体骨质破坏伴增生，S2以下椎体隐裂，双侧髋关节平扫未见异常。血清铜蓝蛋白正常，血清铜氧化酶活性正常。血常规、肝肾功能、血糖。拟诊为多巴反应性肌张力障碍，并对患儿及其焚母基因检测。基因分析结果：①GCHl基因(NM_000161. 2)存在“剪接位点变异c．626+ lG>A(杂合)”，父亲携带该位点变异（杂合）．母亲该位点为正常基因型。②TREXl基因(NM_033629.4)存在“碱基重复c．294dupA，p．Cys99Metfs×3（杂合）”；母亲携带该位点变异（杂合），父亲该位点为正常基因型。治疗及其转归：患儿给予62.5 mg，每日2次口服，治疗后当天发作性动作消失。