去化疗时代，靶向+免疫治疗“王炸组合”治疗肿瘤！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
1. K药+乐伐替尼治疗NSCLC疾病控制率(DCR)81%,无论PD-L1表达如何，均可观察到肿瘤缩小。
截至2018年3月1日的数据截止，21名转移性NSCLC患者，包括未经治疗（14%）或接受过一线（33%），2线（48%）或3线治疗（5%）的患者加入了该2期队列研究。
PD1表达未作选择：9例（43％）PD-L1（+），5例（24％）PD-L1（ - ）和7例（33％）未测试。
治疗方案为：口服乐伐替尼20mg/天+静脉给与K药200mg/3周。
主要终点：第24周客观缓解率（ORR）33.3%（完全缓解1例，部分缓解6例）。疾病控制率(DCR)81%（4.8%+28.6%+47.6%）。
2、PD1(信迪利单抗)联合安罗替尼一线治疗NSCLC，客观缓解率（ORR）高达72.7%
研究设计入组要求 1）IIIB-IV期的非小细胞肺癌（NSCLC），2）未经治疗过的患者，3）驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性，4）ECOG 0～1分的18～75岁患者。给予信迪利单抗（200mg d1）和安罗替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周为一个疗程，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括（疾病控制率）DCR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
入组人员特点，共入组了22名患者，其中包括一些相对难治疗的患者，比如脑转移的患者，PD-L1无表达及低表达的患者、TMB低表达的患者。（这些患者是医生最头痛的患者，因为治疗有效率太低了！）
邱医生不得不提的是下面这幅图，太有实际意义了。因为我们临床工作中，很多患者的PD-L1表达都是阴性，很多患者及医生认为PD-1对这部分患者效果不好，但是实际情况是，PD-L1表达阴性的患者和PD-L1大于50%的患者疗效是一样的，都能达到75%的客观缓解率。（PD-L1阴性的患者，免疫治疗还是可以尝试的！），同样TMB低表达的患者也是有效的。
结论 数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%（49.8%～89.3%），DCR为100% (84.6%～100%)。
3、阿帕替尼+卡瑞利珠单抗后线治疗非鳞NSCLC，DCR81.3%。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR和ALK野生型晚期非鳞非小细胞肺癌的疗效
一项多中心、开放标签的I/II期临床研究探索了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗EGFR和ALK野生型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性。
研究共纳入96例EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上系统治疗，73例接受过一线治疗，探究两种剂量的阿帕替尼（250 mg/d、375 mg/d）联合卡瑞利珠单抗（200 mg）治疗的疗效。阿帕替尼（250 mg/d）联合卡瑞利珠单抗治疗组被选为II期试验方案。
结果显示，在91例可评估的患者中，ORR29.7%、DCR81.3%。其中，高bTMB患者ORR达50%（19/38）。治疗相关性不良事件（TRAEs）包括高血压、手足综合征、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高、蛋白尿、肝功异常和碱性磷酸酶升高。
结果证实，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗非鳞NSCLC显示出优异的抗肿瘤疗效，尤其是伴有高bTMB患者。
1、PARP抑制剂联合PD-L1单抗治疗小细胞肺癌取得临床获益
一项登记号为NCT02484404的II期临床试验，展开了PARP抑制剂+PD-L1单抗治疗SCLC。本研究一共纳入了20例复发性的小细胞肺癌患者，中位年龄为64岁（按年龄由小到大排序时，位于中间的年龄即为年龄中位数），60%的患者属于铂类耐药/难治性疾病。入组后接受德瓦鲁单抗（PD-L1单抗）+ 奥拉帕尼（PARP抑制剂）治疗。
研究数据显示，在19例可评估的患者中，2例（10.5%）达到完全缓解，包括一个肺腺癌EGFR突变转化为小细胞肺癌的患者；4例（21.1%）患者观察到临床获益，他们均被证实为疾病缓解或长期稳定（≥8个月）。直至试验数据截止，仍有两位患者的病情长期稳定。
在这个II期试验中，我们看到了小细胞肺癌患者的完全缓解达到了10.5%、临床获益达到了21.1%。也就是说，超过五分之一的患者的疾病得到缓解或者长期稳定。更有甚者，在试验数据截止时仍有2位患者病情处于长期稳定状态。
仑伐替尼联合k药治疗晚期肝癌控制率93.3%
仑伐替尼单药治疗肝癌有效率已经成功的前提下，又进行了靶向联合免疫治疗的研究，果然不负众望，K药+仑伐替尼（王炸组合）治疗晚期肝癌控制率93.3%！
2019年AACR会议上，联合方案公布了临床数据
临床设计：招募30位肝癌患者，仑伐替尼剂量12mg（大于60kg患者）或8mg（小于60kg）/天，Keytruda剂量是200mg（3周一次）。
临床数据：30位患者中，13位患者肿瘤显著缩小，16位患者肿瘤稳定，1位患者不能评估，客观缓解率43.3%，疾病控制率93.3%。具体如下：
基于上面的I期临床研究结果，近期FDA已授予仑伐替尼联合Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于一线治疗不适合局部区域治疗的晚期不可切除性肝细胞癌（HCC）患者！
2. 阿特珠单抗联合贝伐单抗，有效率竟高达27%；
IMbrave 150是一项评估PD-L1免疫抑制剂atezolizumab（阿特珠单抗）联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的研究。患者按照2：1的比例随机接受阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。 在近日举办的2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO-ASIA）的主席会议上公布该研究的结果。 结果显示，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位OS（总生存）尚未达到，索拉非尼组中位OS 为13.2个月。PFS（无进展生存期）方面，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的中位PFS为6.8个月，索拉非尼组中位PFS为4.3个月。ORR（客观缓解率）方面，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR达27%，其中完全缓解达6%。与索拉非尼相比，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗降低42%的死亡风险，降低41%的疾病进展风险。
3. 2020年3月4日，恒瑞卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）正式获得NMPA批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞肝癌患者的治疗。
1、奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%；
MEDIOLA研究的卵巢癌队列中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性（既往至少接受过一线含铂化疗）晚期卵巢癌的疗效。
该研究纳入了32例铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变患者。其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。入组的患者接受奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情进展。
结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解（CR）。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR（缓解持续时间）为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。
奥拉帕利联合I药治疗卵巢癌展现了非常可观的疗效，并且CR率比预期的更高，期待后续的结果更新。
2019年9月17日，FDA、TGA、加拿大卫生部宣布加速批准Lenvima（乐伐替尼）联合Keytruda 用于治疗晚期子宫内膜癌，适用于系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的不伴有HSI-H和不携带错配损伤修复缺陷（dMMR）的患者。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在晚期宫颈癌，有效率达59.5%；
研究自2019年1月21日开始入组，第一阶段入组16例患者后，共观察到8例缓解。研究继续扩展到第二阶段，最终共入组45例患者。研究者公布了截至2020年1月22日数据（较SGO官网公布摘要数据上更新），42例患者治疗后进行了至少一次的肿瘤评估，ORR为59.5%（25/42），完全缓解（CR）率为4.8%（2/42），疾病稳定（SD）率为28.6%（12/42），疾病控制率为88.1%（95% CI：78.3-97.9），73.3％的患者（33/42）肿瘤病灶直径较基线缩小。
中位至疾病缓解时间为1.9个月（1.8个月-3.8个月），中位缓解时间未达到，中位PFS为7.6个月（95% CI 5.8个月-未达到），中位OS尚未达到。
1、奥拉帕利+I药治疗BRCA突变晚期乳腺癌客观有效率63%！
MEDIOLA 的II期临床研究的乳腺癌队列中，探讨了奥拉帕利联合I药治疗BRCA1/2胚系突变的患者既往接受过铂类化疗，但是没有用过任何一款PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗。
结果显示，有30名患者可进行疗效评估，12周的时候，控制率为80%，28周时，客观有效率为63%；起效的患者，疗效维持的中位时间为9.2个月，28周时疾病控制率为50%。总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。
2、 I药联合CTLA-4抑制剂(tremelimumab)治疗三阴乳腺癌的ORR为47%;
18名转移性乳腺癌患者接受I药+tremelimumab治疗，其中11例为ER（雌激素受体）阳性，7例为三阴性乳腺癌（TNBC）。
结果显示，总的客观缓解率（ORR）为17%，其中ER+的ORR为0%，三阴乳腺的ORR为47%，其中4例患者疗效持续超过10个月。
瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌
一共纳入50例晚期胃癌或结肠癌患者，其中胃癌和结肠癌各25例，既往接受的中位治疗线数为3线（2-8），入组后接受瑞戈非尼+纳武单抗治疗。所有患者中，只有1例是MSI-H，其余49例为MSS型。在Dose-finding 阶段评估最大耐受剂量，分为3组：①瑞戈非尼80mg/d，21天一周期，停药7天；②瑞戈非尼120mg/d，21天一周期，停药7天；③瑞戈非尼160mg/d，21天一周期，停药7天。三组均联合nivolumab 3mg/kg q2w。
研究显示：瑞戈非尼 80mg/d 的组为最安全的剂量，后期的临床研究推荐此剂量。研究中总的治疗反应率为40%，疾病控制率为88%，所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，晚期肠癌的中位PFS为6.3个月，晚期胃癌的PFS 为5.8个月。
2015年， Nivolumab成为一线治疗失败的肾癌二线标准方案。
2019年的NCCN指南，根据肾透明细胞癌的危险分层，低危晚期患者一线优先推荐帕唑帕尼或者舒尼替尼，中危或高危晚期患者一线治疗优先推荐nivolumab和ipilimumab两者联合或者卡博替尼。
2019年，美国FDA批准免疫治疗Avelumab（BAVENCIO）联合阿昔替尼（INLYTA）作为晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗。
1、2014年，FDA批准Pembrolizumab (Keytruda)用于用于晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤成年患者治疗。
2、2017年12月20日，FDA批准Nivolumab用于术后辅助治疗，用于淋巴结受累或转移的黑色素瘤手术完全切除后的单药辅助治疗。在此之前nivolumab已经获批用于不可手术切除或转移黑色素瘤患者的治疗。
3、FDA批准Atezolizumab(T药）用于黑色素瘤的治疗。
4、FDA批准Durvalumab(I药）用于黑色素瘤的治疗。
1、FDA批准帕博利珠单抗（俗称K药）作为 成人及儿童难治性经典霍奇金淋巴瘤，或经过3种及以上前线治疗方案后复发的经典霍奇金淋巴瘤。
2、 2016.05.17, FDA批准nivolumab用于自体干细胞移植并接受不妥昔单抗后复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤患者。
3、2018.12, cFDA批准信迪利单抗用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。
4、2019.06，cFDA批准卡瑞利珠单抗用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。
5、2019年12月27日，cFDA批准替雷利珠单抗用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）。
2016年美国食品药品监督管理局（FDA）批准其单药用于复发/转移头颈部鳞癌的二线治疗。2019年6月单药又获批一线适应症（需要进行PD-L1伴随诊断检测，要求CPS≥1），同时，联合PF方案也获批用于一线治疗。
NCCN指南推荐ICI用于局部晚期或转移性膀胱癌：
-局部晚期或转移性膀胱癌不适合顺铂的一线治疗者，推荐：Atezolizumab, Pembrolizumab；
-局部晚期或转移性膀胱癌二线治疗推荐：Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab, Durvalumab, Avelumab.